Misodel of Angusta voor het opwekken van arbeid?

Achtergrond De incidentie van geïnduceerde weeën in Denemarken is gestegen van 12% in het jaar 2000 tot 25% in 2014.

Deze toename is voornamelijk te danken aan een beleid van eerdere inductie bij vrouwen met een langdurige zwangerschap die naar verwachting het risico op intra-uteriene foetale dood zal verminderen. In 2012 zijn de landelijke richtlijnen gewijzigd.

Doel van de studie Het vergelijken van een regime met gebruik van 25 mcg perorale misoprostol (Angusta®) en 200 mcg vaginale insert Misoprostol (Misodel®) in een populatie van nullipara met een onrijpe baarmoederhals. De regimes worden vergeleken op het gebied van technologie (werkzaamheid en veiligheid), organisatie, economie en patiënttevredenheid.

Patiënten:

In de regio Zeeland zijn er jaarlijks 6360 bevallingen, waarvan 1636 (25%) bevallingen worden ingeleid. Onder primipara waren er 493 (29%) inducties in 2013. Het nummer dekt alle geïnduceerde geboorten, d.w.z. medisch, ballonkatheter en amniotomie. In het Holbæk Hospital (2013) werden 373 vrouwen ingeleid, waarvan 190 primipara. In het ziekenhuis van Næstved was het aantal inducties 393 en 177 primipara.

Regimes voor inductie:

Er bestaan ​​een aantal verschillende regimes voor het inleiden van arbeid. Wanneer de baarmoederhals nog niet rijp is, bestaat er algemene consensus dat de inductie moet plaatsvinden met prostaglandinen of een ballonkatheter.

Een door de Deense regio's (RADS) aangestelde commissie heeft in 2014 een aanbeveling gelanceerd voor het gebruik van prostaglandinen voor het opwekken van de bevalling.

De aanbevelingen zijn samengevat in tabel 1. De aanbevelingen concluderen dat Angusta® de eerstelijnsbehandeling zou moeten zijn voor het opwekken van de bevalling met prostaglandinen.

Tabel 1: Prostaglandinen voor het opwekken van weeën Prostaglandine Handelsnaam Goedgekeurd door RADS-aanbevelingen van het ministerie van Volksgezondheid Misoprostol-tabletten, 25 mcg Angusta® Niet goedgekeurd Aanbevolen: (2 h x 8) Dinoproston vaginale tablet of gel 3 mg Prostin® Minprostin® Goedgekeurd Kan worden gebruikt: (6 uur x 3) Misoprostol vaginale tablet 25 mcg Goedgekeurd Kan gebruikt worden: (4 uur x 4) Misoprostol tabletten, 50 mcg Goedgekeurd Kan gebruikt worden: (4 uur x 4) Misoprostol insert 200 mcg Misodel® Goedgekeurd Niet aanbevolen Dinoproston insert 10 mg Propess® Goedgekeurd Niet aanbevolen

De kwaliteit van het bewijs en de sterkte van de aanbevelingen zijn gebaseerd op de evaluatiemethode van GRADE (Grading van aanbevelingen Assessment, Development and Evaluation).

De conclusies zijn primair gebaseerd op een Cochrane-analyse uit juni 2014.

Conclusies uit deze analyse waren:

• Orale misoprostol is effectiever dan placebo en leidt tot een lager risico op een keizersnede dan dinoproston.
• Orale misoprostol is even effectief als het vaginaal wordt toegediend, maar verhoogt het risico op een lage Apgar-score en postpartumbloedingen.

Onlangs is er gedebatteerd over de conclusies van de Cochrane-analyse. Er is aangevoerd dat het bewijs van effectiviteit/equivalentie is gebaseerd op studies waarin misoprostol oraal werd gebruikt in hoge doseringen (>25 mcg), terwijl de studies die een verhoogd risico op complicaties concludeerden, kleine doseringen gebruikten.

Misodel®:

Misoprostol insert 200 mcg (Misodel®) is in Europa geregistreerd voor het inleiden van de bevalling. Het effect en de veiligheid zijn gedocumenteerd in onderzoeken uit de VS.

Een in 2008 gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde studie vergeleek een vaginale insert van 50 en 100 mcg misoprostol met een vaginale insert van 10 mg dinoproston. De twee primaire uitkomsten waren de duur van toediening tot bevalling en de frequentie van keizersneden (CS). Er werd gevonden dat 100 mcg misoprostol en 10 mg dinoproston ongeveer dezelfde duur hadden vanaf het begin van de inductie tot de bevalling, terwijl 50 mcg misoprostol een verlengde duur vertoonde. De frequenties van CS waren hetzelfde.

In 2011 werden de resultaten van een andere RCT gepubliceerd, waarin vaginale misoprostol-inserts van 100, 150 en 200 mcg werden vergeleken. Het bleek dat de 200 mcg-groep binnen 25,8 uur beviel voor nulliparae en 14 uur voor multiparae vrouwen. De snelheid van CS was in deze groep verhoogd vanwege de aangetaste hartslag van de foetus, hoewel niet significant. Er waren geen verschillen in neonatale uitkomst. Tachysystoli (hyperstimulatie) kwam vaker voor, maar er hoefde minder met oxytocine te worden gestimuleerd (49%).

Een RCT uit 2013 vergeleek 200 mcg misoprostol met langzame afgifte met 10 mg dinoproston-insert. Hun resultaten toonden een kortere duur tot bevalling (21,5 versus 32,8 uur) en dezelfde frequentie van CS.

RADS nam Misodel® niet op in hun analyse omdat ze geen RCT's vonden die het effect versus de bijwerking van Misodel® vergeleken met andere regimes onderzochten. De achtergrond om het niet aan te bevelen, was dat er een hoog risico leek te zijn op tachysystoli met CTG-veranderingen - hoewel gebaseerd op verschillende doseringen.

De huidige rechtszaak:

Deze studie is opgezet om 2 verschillende regimes voor het opwekken van de bevalling in nullipara met een niet-gerijpte baarmoederhals te vergelijken door middel van een medische gezondheidstechnologiebeoordeling.

Patiënten:

Inclusiecriteria: Primipara, onvolgroeide cervix (Bishop-score < 4), zwangerschapsduur > 37+0 weken met een eenlingzwangerschap zonder verdenking van foetale groeiachterstand (SGA gedefinieerd als afwijking geboortegewicht ≤-22%), en geen voorgeschiedenis van pre-arbeid breuk van de vliezen (PROM). Geen GDM.

Uitsluitingscriteria: GA < 37+0 weken, multipara, meerlingzwangerschap, placenta previa, verdenking op SGA, PROM en GDM.

Werkwijze De verloskundige afdelingen in de Regio Zeeland hebben een klinische richtlijn voor Angusta® uitgewerkt die naar verwachting in juni 2015 volledig geïmplementeerd zal zijn in de ziekenhuizen van Roskilde, Næstved en Nykøbing Falster. De richtlijn is gebaseerd op de aanbevelingen van RADS.

De afdeling Verloskunde in Holbæk heeft een andere richtlijn ontwikkeld waarin Misodel® wordt gebruikt als eerstelijnsbehandeling in een geselecteerde populatie. De vrouwen die bevallen in Roskilde, Næstved en Holbæk zijn vergelijkbaar op een aantal parameters (BMI, afstand tot het ziekenhuis, roken, frequentie van CS, bevallen van cups etc.). Deze gegevens zijn al beschikbaar.

Het project is gebaseerd op een prospectieve verzameling van gegevens over geïnduceerde arbeid in Roskilde, Næstved en Holbæk. Onderzoekers zullen ook overeenkomstige gegevens verzamelen voor spontane bevalling op termijn in de drie verschillende afdelingen.

Primaire resultaten:

• Frequentie keizersnede.
• Frequentie van hyperstimulatie, gedefinieerd als tachysystoly met > 5 contracties in 10 minuten over een periode van 30 minuten. Onbepaalde of abnormale CTG. Hoofdhuid-pH < 7,20 of navelstreng pH < 7,10.
• Frequentie van bevalling binnen 24 uur na inductie.

Secundaire uitkomsten:

• Tijd van introductie tot levering
• Levering overdag (8.00-19.00 uur)
• Aantal uren met Syntocinon-stimulatie
• Gebruik van ballonkatheter
• ruggenprik
• Aantallen en duur van contact met de kraamafdeling
• Aantal vaginale verkenningen bij actieve bevalling
• Duur van CTG-bewaking
• Koorts
• Medicatiekosten per inleiding (prostaglandinen, syntocinon, ballonkatheter)
• Patiëntervaring (geëvalueerd op basis van vragenlijst)
• Verloskundige ervaring (geëvalueerd op basis van vragenlijst)
• Borstvoeding (vragenlijst 3 maanden na bevalling)

Statistische analyse:

De uitkomst wordt vergeleken voor de twee afdelingen met berekening van de Odds Ratio (OR), met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI).

Er zal worden gecorrigeerd voor confounders zoals BMI, kraamleeftijd, geboortegewicht, zwangerschapsduur, indicatie voor inductie door middel van logistische regressieanalyse.

Databron:

Goedkeuring van gegevensbeschermingsautoriteiten is aangevraagd. Naast de vragenlijsten zal informatie beschikbaar zijn uit elektronische patiëntkaarten, waaronder MILOU (een programma dat CTG elektronisch opslaat).

Materiële maat- en sterkteberekeningen voor de primaire uitkomsten:

De materiaalgrootte wordt bepaald met de Kelsey-methode met een significantieniveau van 5% en een power van 80%. Voor een effectievere proef willen we de verhouding instellen op 2:1 in de controle:Misodel®-groep.

• Keizersnede: Een verschil van 2% wordt relevant geacht (een verwacht verschil van 20 tot 22%). We moeten 4150 geïnduceerde geboorten opnemen in de Misodel®-groep en 8300 patiënten in de controlegroep.
• Hyperstimulatie: een verschil in de frequentie als tachysystoli bij 15% als relevant wordt ingeschat (40 tot 55%). We moeten 126 en 252 patiënten opnemen in de Misodel®- en controlegroep.
• Geboorte binnen 24 uur: Een verschil van 15% wordt relevant geacht, waarbij de resultaten zoals hierboven zullen zijn (40 tot 55%): 126 en 252 patiënten per groep.
• We zijn van plan om 140 geïnduceerde vrouwen op te nemen in de Misodel®-groep en 280 in de controlegroep. Na inclusie van 70 vrouwen zullen onderzoekers een tussentijdse analyse uitvoeren. De onderzoekers verwachten geen significante verschillen in CS.

Tijdlijn:

De richtlijn voor inductie met Misodel® wordt in november 2015 geïmplementeerd in Holbæk. De prospectieve gegevensverzameling zal naar verwachting in november 2015 beginnen en worden afgerond wanneer het aantal benodigde patiënten is bereikt (volgens de berekeningen van de steekproefomvang), vermoedelijk 1-2 jaar. Vragenlijsten voor tevredenheid van de patiënt zullen in mei 2015 worden uitgewerkt en gevalideerd.

Financiering en belangenconflicten:

Er zijn geen extra kosten voor medicijnen of personeel in het ziekenhuis van Holbæk. Financiering voor de studie zal worden aangevraagd uit particuliere en openbare fondsen, geen enkele wordt betaald door een farmaceutisch bedrijf.

Lone Krebs, Morten Lebech en Lisbeth Jønsson verklaren geen belangenverstrengeling.

Gegevens:

De gegevens worden verzameld en opgeslagen door Axelina Eriksson (LR) van Holbæk Sygehus, afdeling Gynaecologie en Verloskunde, in een afgesloten kantoor voor stagiaires op de afdeling. Vragenlijsten worden opgeborgen in een la waarvan alleen LR de sleutel heeft. Persoonlijke elektronische gegevens zijn alleen toegankelijk wanneer AE alleen op kantoor is en de verzameling informatie wordt opgeslagen op de persoonlijke inlogteamsite van AE. Een back-up USB-sleutel wordt opgeslagen in dezelfde afgesloten lade als de vragenlijsten. Wanneer gegevens op kantoor worden verwerkt, worden deze geanonimiseerd en verlaten ze pas na anonimisering het kantoor. Het project is gepland om te eindigen in 1/12-17 - alle persoonlijke gevoelige gegevens zullen daarna worden vernietigd.