Misodel eller Angusta för induktion av förlossningsarbete?

Bakgrund Incidensen av inducerad arbetskraft i Danmark har ökat från 12 % år 2000 till 25 % 2014.

Denna ökning beror främst på en policy med tidigare induktion hos kvinnor med långvarig graviditet som förväntas minska risken för intrauterin fosterdöd. De nationella riktlinjerna ändrades 2012.

Syfte med studien Att jämföra en regim med användning av 25 mcg peroral misoprostol (Angusta®) till 200 mcg vaginalt inlägg Misoprostol (Misodel®) i en population av nullipara med omogen livmoderhals. Regimerna jämförs vad gäller teknik (effektivitet och säkerhet), organisation, ekonomi och patientnöjdhet.

Patienter:

I regionen Zeeland sker 6360 födslar årligen, och bland dessa induceras 1636 (25%) födslar. Bland primipara fanns 493 (29 %) induktioner under 2013. Siffran täcker alla framkallade födslar, det vill säga medicinskt, ballongkateter och amniotomi. På Holbæk Hospital (2013) inducerades 373 kvinnor och bland dessa var 190 primipara. På Næstved sjukhus var antalet induktioner 393 och 177 var primipara.

Regimer för induktion:

Det finns ett antal olika regimer för induktion av förlossning. När livmoderhalsen är omogen råder allmän enighet om att induktionen ska ske med antingen prostaglandiner eller en ballongkateter.

En kommitté tillsatt av danska regioner (RADS) lanserade 2014 en rekommendation för användning av prostaglandiner för induktion av förlossning.

Rekommendationerna sammanfattas i tabell 1. Rekommendationerna drar slutsatsen att Angusta® bör vara förstahandsbehandlingen för induktion av förlossning med prostaglandiner.

Tabell 1: Prostaglandiner för induktion av förlossning Prostaglandin Handelsnamn Godkänd i hälsoministeriet RADS rekommendationer Misoprostol tabletter, 25 mcg Angusta® Ej godkänd Rekommenderas: (2 h x 8) Dinoproston vaginal tablett eller gel 3 mg Prostin® Minprostin® Godkänd Kan användas: (6 h x 3) Misoprostol vaginal tablett 25 mcg Godkänd Kan användas: (4 h x 4) Misoprostol tabletter, 50 mcg Godkänd Kan användas: (4 h x 4) Misoprostol insats 200 mcg Misodel® Godkänd Rekommenderas ej Dinoproston insats® 10 mg Propess® Godkänd Rekommenderas inte

Kvaliteten på bevisen och styrkan i rekommendationerna baseras på utvärderingsmetoden GRADE (Grading of recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Slutsatserna är primära baserade på en Cochrane-analys från juni 2014.

Slutsatserna från denna analys var:

• Oral Misoprostol är effektivare än placebo och leder till lägre risk för kejsarsnitt än dinoproston.
• Oral Misoprostol är lika effektivt när det administreras vaginalt, men ökar risken för låg Apgar-poäng och blödning efter förlossningen.

Nyligen har slutsatserna av Cochrane-analysen diskuterats. Det har hävdats att bevisen för effektivitet/ekvivalens baseras på studier där oral misoprostol har använts i höga doser (>25 mcg), medan studierna som drog slutsatsen en ökad risk för komplikationer använde små doser.

Misodel®:

Misoprostol-inlägg 200 mcg (Misodel®) är registrerat i Europa för induktion av förlossning. Effekten och säkerheten är dokumenterad i studier från USA.

En randomiserad kontrollerad studie publicerad 2008, jämförde vaginalt inlägg på 50 och 100 mcg misoprostol med vaginalt inlägg på 10 mg Dinoproston. De två primära resultaten var varaktigheten från administrering till förlossning och frekvensen av kejsarsnitt (CS). Man fann att 100 mcg misoprostol och 10 mg dinoprostone hade ungefär samma varaktighet från start av induktion till förlossning, medan 50 mcg misoprostol visade en förlängd varaktighet. Frekvenserna för CS var desamma.

2011 publicerades resultaten från en annan RCT, som jämförde vaginalt misoprostolinlägg på 100, 150 och 200 mcg. Det visade sig att 200 mcg-gruppen levererades inom 25,8 timmar för nollparösa och 14 timmar för multiparösa kvinnor. Frekvensen av CS ökade i denna grupp på grund av påverkad fostrets hjärtfrekvens, även om den inte var signifikant. Det fanns inga skillnader i neonatalt resultat. Tachysystoli (hyperstimulering) var vanligare, men färre behövde stimuleras med oxytocin (49%).

En RCT från 2013 jämförde 200 mcg misoprostol med långsam frisättning med 10 mg Dinoproston-inlägg. Deras resultat visade en kortare varaktighet till leverans (21,5 mot 32,8 timmar) och samma frekvens av CS.

RADS inkluderade inte Misodel® i sin analys eftersom de inte hittade några RCT som undersökte effekten kontra biverkningar i Misodel® jämfört med andra regimer. Bakgrunden till att man inte rekommenderade det, var att det verkade finnas en hög risk för tachysystoli med CTG-förändringar – dock baserat på olika doseringar.

Den pågående rättegången:

Denna studie är utformad för att jämföra 2 olika regimer för induktion av förlossning i nullipara med en omogen livmoderhals med hjälp av en medicinsk hälsoteknikbedömning.

Patienter:

Inklusionskriterier: Primipara, omogen livmoderhals (Bishop-poäng < 4), gestationsålder > 37+0 veckor med en graviditet utan misstanke om fostertillväxtfördröjning (SGA definierad som födelseviktsavvikelse ≤-22%) och ingen historia av prelabor membranbrott (PROM). Ingen GDM.

Uteslutningskriterier: GA < 37+0 veckor, multipara, multipelgraviditet, placenta previa, misstanke om SGA, PROM och GDM.

Metoder De obstetriska avdelningarna i regionen Zeeland har utarbetat en klinisk riktlinje för Angusta® som förväntas vara fullt implementerad på sjukhusen i Roskilde, Næstved och Nykøbing Falster i juni 2015. Riktlinjen bygger på rekommendationer från RADS.

Obstetrikavdelningen i Holbæk har tagit fram ytterligare en riktlinje där Misodel® används som förstahandsbehandling i en utvald population. Kvinnorna som föder barn i Roskilde, Næstved och Holbæk är jämförbara på ett antal parametrar (BMI, avstånd till sjukhus, rökning, frekvens av CS, cupleverans etc.). Dessa uppgifter är redan tillgängliga.

Projektet bygger på en prospektiv insamling av data för inducerad förlossning i Roskilde, Næstved och Holbæk. Utredarna kommer också att samla in motsvarande data för spontan förlossning vid termin på de tre olika avdelningarna.

Primära resultat:

• Frekvens av kejsarsnitt.
• Frekvens av hyperstimulering, definierad som takysystoli med > 5 sammandragningar på 10 minuter under en period av 30 minuter. Obestämd eller onormal CTG. Scalp-pH < 7,20 eller navelsträngs-pH < 7,10.
• Leveransfrekvens inom 24 timmar efter induktion.

Sekundära resultat:

• Tid från induktion till leverans
• Leverans dagtid (8.00-19.00)
• Antal timmar med Syntocinon-stimulering
• Användning av ballongkateter
• Epidural
• Antal och varaktighet av kontakt till förlossningsavdelningen
• Antal vaginala utforskningar under aktiv förlossning
• Varaktighet för CTG-övervakning
• Feber
• Kostnader för medicinering per induktion (prostaglandiner, syntocinon, ballongkateter)
• Patienterfarenhet (utvärderad baserat på frågeformulär)
• Erfarenhet av barnmorska (utvärderad utifrån frågeformulär)
• Amning (frågeformulär 3 månader efter förlossningen)

Statistisk analys:

Utfallet kommer att jämföras för de två avdelningarna med beräkning av Odds Ratio (OR), med 95% konfidensintervall (CI).

Det kommer att justeras för confounders som BMI, moderskapsålder, födelsevikt, gestationsålder, indikation för induktion genom logistisk regressionsanalys.

Datakälla:

Godkännande från dataskyddsmyndigheter har sökts. Förutom frågeformulären kommer information att finnas tillgänglig från elektroniska patientdiagram, inklusive MILOU (ett program som lagrar CTG elektroniskt).

Materialstorlek och hållfasthetsberäkningar för de primära resultaten:

Materialstorleken bestäms med Kelsey-metoden med en signifikansnivå på 5 % och effekt på 80 %. För en mer effektiv prövning skulle vi vilja ställa in förhållandet till 2:1 i kontroll:Misodel®-gruppen.

• Kejsarsnitt: En skillnad på 2 % bedöms vara relevant (en förväntad skillnad på 20 till 22 %). Vi behöver inkludera 4150 framkallade förlossningar i Misodel®-gruppen och 8300 patienter i kontrollgruppen.
• Hyperstimulering: en skillnad i frekvens om tachysystoli hos 15 % uppskattas vara relevant (40 till 55 %). Vi behöver inkludera 126 och 252 patienter i Misodel® och kontrollgruppen.
• Födelse inom 24 timmar: En skillnad på 15 % bedöms vara relevant, där resultaten blir enligt ovan (40 till 55 %): 126 och 252 patienter per grupp.
• Vi planerar att inkludera 140 inducerade kvinnor i Misodel®-gruppen och 280 i kontrollgruppen. Efter inkluderingen av 70 kvinnor kommer utredarna att utföra en interimsanalys. Utredarna förväntar sig inte att se några betydande skillnader i CS.

Tidslinje:

Riktlinjen för induktion med Misodel® kommer att implementeras i Holbæk i november 2015. Den framtida insamlingen av data förväntas påbörjas i november 2015 och avslutas när antalet patienter som behövs uppnås (enligt urvalsstorleksberäkningarna), förmodligen 1-2 år. Frågeformulär för patienttillfredsställande kommer att utarbetas och valideras i maj 2015.

Finansiering och intressekonflikter:

Det kommer inga extra kostnader för mediciner eller personal på sjukhuset i Holbæk. Finansiering för studien kommer att sökas från privata och offentliga medel, ingen bekostas av något läkemedelsföretag.

Lone Krebs, Morten Lebech och Lisbeth Jønsson förklarar inga intressekonflikter.

Data:

Data kommer att samlas in och lagras av Axelina Eriksson (AE) på Holbæk Sygehus, avdelningen för gynekologi och obstetrik, i ett låst kontor för praktikanter på avdelningen. Frågeformulär kommer att låsas in i en låda som endast AE har nyckeln till. Personlig elektronisk data kommer endast att nås när AE är ensam på kontoret, och insamlingen av information kommer att lagras på AEs personliga inloggningsteamsida. En backup-USB-nyckel kommer att lagras i samma låsta låda som frågeformulären. När uppgifterna behandlas på kontoret kommer de att anonymiseras, och lämnar kontoret först efter anonymisering. Projektet är planerat att avslutas 1/12-17 - all personkänslig data kommer att förstöras i efterhand.