Påvirkning av sengehodeløft i symptomer hos pasienter med gastroøsofageal reflukssykdom (IBELGA)

PROBLEMSTILLING

Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) er en klinisk tilstand preget av plagsomme symptomer og medisinske komplikasjoner som følge av tilbakeløp av mageinnhold i spiserøret. GERD er diagnostisert i 4 % av polikliniske besøk i primærhelsetjenesten, og sykdomsprevalensen i Latin-Amerika når 12–31 %. Nattlige symptomer er funnet hos 74 % av pasientene med GERD og er en årsak til betydelig svekkelse av livskvalitet, sammenlignet med den generelle befolkningen og pasienter med GERD og symptomer kun på dagtid. Søvninterferens sekundært til nattlig retrosternal brenning har vært assosiert med lavere arbeidsproduktivitet, selv hos pasienter som behandles med protonpumpehemmere (PPI). På grunn av flere fysiologiske faktorer som mangel på bevisst oppfatning av symptomer, redusert spyttutskillelse og lavere frekvens av nattlig svelging, har en betydelig lengre syreeksponering over natten blitt assosiert med fremveksten av komplikasjoner som øsofagitt, flere ekstra-øsofagale symptomer og andre sykdommer som f.eks. som astma.

Som en rimelig ikke-medikamentell anti-refluksbehandling for GERD, er sengeleie (HBE) i dag en anbefaling av moderat styrke med lavt bevisnivå. Den kliniske effekten av dette tiltaket hos pasienter med nattesymptomer er fortsatt ukjent, på grunn av inkonsekvente resultater og metodiske begrensninger blant ulike kliniske studier; de fleste ble utført før den utbredte bruken av protonpumpehemmere i klinisk praksis. Bevis fra flere ikke-randomiserte studier tyder på at HBE kan redusere esophageal syre eksponeringstid og kan redusere GERD-symptomer; imidlertid fant en annen studie ingen signifikante forskjeller i de samme resultatene. På den annen side viser alle randomiserte kontrollerte kliniske studier publisert så langt inkonsistente resultater. En studie publisert før allment akseptert klinisk bruk av PPI, avslørte signifikant klinisk og endoskopisk forbedring med HBE hos pasienter med GERD og grad C-D øsofagitt, sammenlignet med kontroller. I motsetning til dette fant en multisenter klinisk studie ingen forskjell i symptomscore eller syrenøytraliserende bruk blant grupper tildelt HBE og kontrollgruppen. Alle siterte studier har metodiske begrensninger og heterogenitet i utfallsvurderinger, noe som gjør det vanskelig å gjennomføre en metaanalyse med disse dataene. Ingen publiserte studier som evaluerte innvirkningen av HBE på livskvalitet eller arbeidsproduktivitet ble funnet.

PRØVE STØRRELSE BEREGNING

Prøvestørrelsen ble estimert basert på hypotesen om at HBE ville gi en forskjell på minst 10 % i RDQ- og SF-36-skåre. Effektstørrelse (Cohen d) ble beregnet til 0,49, med tanke på et RDQ-middel og standardavvik på 3,3±1,0 tidligere funnet i spansk befolkning med symptomatisk GERD. Et SF-36 gjennomsnitt og standardavvik på 56,9±20,3 rapportert i den italienske befolkningen i medisinsk behandling med PPI ble også tatt i betraktning. Det minimalt viktige forskjellsutvalget ble valgt basert på antakelsen om at enhver forskjell mindre enn 10 % ikke ville ha noen klinisk relevans. Basert på disse dataene, ville 14 pasienter per gruppe gi en effekt større enn 80 % for påvisning av en minimalt viktig forskjell så stor som eller større enn 0,6 poeng i RDQ-spørreskjema (område: 1 til 6) og 10 poeng i SF- 36 spørreskjema (område: 0 til 100), ved bruk av en sammenkoblet t-test. For en komplementær analyse av denne studien, ved å bruke en McNemar-test, ble effektstørrelsen beregnet på nytt basert på publiserte kliniske studiedata fra pre-omeprazol-tiden, ifølge hvilke 58,8 % og 28,6 % av pasientene som ble tildelt placebo forbedret gastroøsofageal refluks symptomer med og uten henholdsvis 20 cm HBE. Basert på disse dataene, og med en statistisk kraft på 80 %, ble den nødvendige prøvestørrelsen justert til totalt 34 pasienter. G*Power 3.1.9.2-programvare (Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Tyskland). Til slutt ble estimert utvalgsstørrelse økt med 20 % for å unngå at eventuelle tap av oppfølging kan endre studiestyrken. Derfor var den endelige prøvestørrelsen 42 pasienter, 21 pasienter per gruppe.

DESIGN OG UTSKJØRING AV TREPRISMER

84 prismer av visnet furutre med mål 20x18x18 cm ble skåret ut av 9 stokker på 300x20x20 cm ved Aserrío San Ignacio Ltda. produksjonsanlegg, lokalisert i Soacha, Cundinamarca. Siden det er en industriell prosess med motorsagkapping og trehøvling, ble det implementert en kvalitetskontroll bestående av verifisering av prismestabilitet mens de ligger på gulvet, og gjennomsnittshøyden i millimeter for hvert prisme vil også bli målt og registrert. Ustabile produkter eller de med atypiske gjennomsnittlige høyder, definert som en høyde som enten overstiger persentil 75 + 1,5 ganger interkvartilområde eller under persentil 25 - 1,5 ganger interkvartilområde, vil bli kassert og ikke brukt under studien. Etter ekskludering av defekte prismer ble det dannet 42 grupper av treprismepar i henhold til gjennomsnittlig høyde i millimeter, og hver gruppe ble gitt et tilfeldig siffer generert av datamaskin. Etterpå ble hvert tilfeldig siffer av prismegrupper sekvensielt tilordnet et fortløpende HBE-allokert pasientnummer, på en slik måte at hvert påfølgende pasientnummer (blant de som er tildelt HBE) vil bli knyttet tilfeldig til en forhåndsinnstilt kjent prismehøyde. Denne ekstra randomiseringsprosedyren som involverer prismer i henhold til deres gjennomsnittlige høyde, er planlagt på grunn av umuligheten å garantere at prismehøyden vil være identisk med en presisjon på ±1 mm, med tanke på at produktene vil bli kuttet med motorsag og vil bli høvlet som en del av en industriell prosess. Etter kvalitetskontrollprosess ble gjennomsnittlig prismehøyde funnet å være en ikke-normalfordelt variabel (W:0,908; kritiker W: 0,979; p: 0,000000), og etter bruk av forhåndsbestemte eksklusjonsregler for atypiske data, 2 par treprismer ble kastet.

TILFELDIGHET

En tilfeldig binomialtallliste (nuller og enere) vil bli generert med statistikkprogramvaren STATA SE 13.0 for Windows, og listen vil bli brukt for allokering av 42 pasienter mellom intervensjons- og kontrollgrupper i en 1:1-forhold. Hvert av de 42 parene med treprismer vil bli merket med et fortløpende nummer som kommer fra en HBE-tildelt pasient, og prismene vil bli lagret slik at det merkede tallet holdes utenfor synet av forskeren som er ansvarlig for pasientrekruttering.

Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene, ikke har eksklusjonskriterier og som gir skriftlig informert samtykke, vil bli tildelt et fortløpende nummer under sitt polikliniske besøk i henhold til rekkefølgen de ble inkludert i forsøket. Disse deltakerne vil bli randomisert til enten HBE eller kontrollgruppe i det øyeblikket et medlem av forskerteamet bekrefter, blant de lagrede prismene, eksistensen av et prismepar merket med samme nummer som det fortløpende nummeret som er tildelt pasienten. I tilfelle at dette paret eksisterer, vil pasienten ta med seg det paret med treprismer og bruke dem i løpet av den første perioden av forsøket i henhold til muntlige og skriftlige instruksjoner som skal gis i det øyeblikket. Tvert imot, hvis et par treprismer merket med samme fortløpende nummer som pasienten ikke eksisterer, vil det forstås at studiedeltakeren har blitt allokert til kontrollgruppe i løpet av den første perioden av forsøket. Medlemmet av forskerteamet som verifiserer lageret av treprismer vil ikke være ansvarlig for bekreftelse av inklusjons- og eksklusjonskriterier og vil ikke tildele fortløpende nummer til pasienter under polikliniske besøk.

TILDELING SKJULLING

Forskeren med ansvar for å bekrefte inklusjons- og eksklusjonskriterier, oppfylle basisdataskjemaet og gi pasienten informert samtykkeformat, vil ikke være klar over tildelingsrekkefølgen før disse 3 dokumentene er påført deltakeren og et fortløpende antall har blitt generert i henhold til rekkefølgen de ble inkludert i forsøket. Etter det vil et medlem av forskerteamet i prismelageret verifisere eksistensen av et prismepar merket med samme nummer som det fortløpende nummeret som er tildelt pasienten, og først i det punktet vil tildelingsstatusen til deltakeren bli kjent.

OVERKRYSS

Etter gjennomført tildeling vil pasienter i intervensjonsgruppen få et par nummererte treprismer med mål 20x18x18 cm sammen med skriftlige instrukser om riktig bruk av intervensjonen. Pasienten må sove med HBE i 6 uker, og både RDQ og SF-36 spørreskjemaer vil bli brukt igjen ved slutten av denne første perioden mens deltakeren fortsatt sover med HBE. Deretter følger en utvaskingsperiode på 2 uker hvor deltakeren som sover med HBE slutter å bruke den og returnerer treprismene til forskerne. Etter at utvaskingsperioden er avsluttet og både RDQ og SF-36 spørreskjemaer er blitt brukt igjen, vil pasienter som ble tildelt kontrollgruppen i løpet av den første perioden av studien motta et tilfeldig par prismer og vil bli instruert om å bruke prismene for å sove med HBE i en andre periode på 6 uker. I mellomtiden vil deltakere som opprinnelig ble allokert til HBE-gruppen, følges som en kontrollgruppe i denne andre perioden av studien.

FØLGE OPP

Etter deltakertildeling vil det bli foretatt telefonisk oppfølging i begge periodene av forsøket med en frekvens som er avhengig av intervensjonsgruppen til pasienten i den perioden. Deltakere i HBE-gruppen vil bli oppringt ukentlig i 2 uker, og deretter bli oppringt annenhver uke i en måned, inntil hver periode på 6 uker er avsluttet. Derimot vil pasienter i kontrollgruppen bli oppringt hver tredje uke langs hver periode. Med det formål å verifisere både HBE-tilslutning og riktig bruk av treprismer, vil hver deltaker bli bedt om å sende et bilde av sengehodebeina under oppfølgingstelefonen. Bildet vil mottas av forskeren via e-post eller smarttelefon og vil bli kodet og lagret på en harddisk. På slutten av den første perioden vil RDQ og SF-36 spørreskjemaer bli brukt og forskere vil lagre de returnerte prismene under utvaskingsperioden. Når utvaskingsperioden er utløpt, vil RDQ- og SF-36-spørreskjemaer bli brukt på nytt for å være sikker på fraværet av noen videreføringseffekt i gruppen som opprinnelig ble tildelt HBE. Til slutt i uke 14 vil RDQ, SF-36 og Pasientpreferanse-spørreskjemaer bli administrert for å fullføre vurderinger av studiens sluttresultat.

STATISTISK ANALYSEPLAN

Kvantitative og kvalitative variabler samlet inn med grunnleggende dataformat, RDQ, SF-36 og pasientpreferanseskjemaer vil bli skrevet inn i en Microsoft Excel 2007-database. Intervensjonsgrupper vil bli maskert med en alfabetisk kode levert av en uavhengig samarbeidspartner som ikke vil være involvert i dataanalyse eller rapportskriving. For statistisk behandling vil databasen importeres til STATA SE 13.0 for Windows og beskrivende statistikk vil bli generert for hver variabel. Statistisk signifikante forskjeller vil bli søkt etter kategoriske data ved hjelp av Chi-square-testen og normalitet vil bli testet for numeriske kontinuerlige variabler ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. For normalfordelte kontinuerlige variabler vil det søkes etter statistisk signifikante forskjeller ved å bruke uparet Students t-test. Alternativt, for ikke normalfordelte variabler, vil en Wilcoxon-signert rangeringstest bli brukt. For komplementær prosessering av primær utfall og sekundær utfall livskvalitet, vil poengforskjell mellom perioder bli transformert til en binomial variabel og en McNemar test vil bli brukt. Forskjeller med en-hale s