Auswirkungen der Kopfteilerhöhung auf die Symptome von Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (IBELGA)

PROBLEMSTELLUNG

Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) ist ein klinischer Zustand, der durch unangenehme Symptome und medizinische Komplikationen als Folge des Rückflusses von Mageninhalt in die Speiseröhre gekennzeichnet ist. GERD wird in 4 % der ambulanten Hausarztbesuche diagnostiziert und die Krankheitsprävalenz in Lateinamerika erreicht 12-31 %. Nächtliche Symptome wurden bei 74 % der Patienten mit GERD festgestellt und sind eine Ursache für eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung und Patienten mit GERD und nur tagsüber auftretenden Symptomen. Schlafstörungen als Folge von nächtlichem retrosternalem Brennen wurden mit einer geringeren Arbeitsproduktivität in Verbindung gebracht, selbst bei Patienten, die mit Protonenpumpenhemmern (PPI) behandelt wurden. Aufgrund mehrerer physiologischer Faktoren wie mangelnder bewusster Wahrnehmung von Symptomen, reduziertem Speichelfluss und einer geringeren Häufigkeit des nächtlichen Schluckens wurde eine signifikant längere Säureexposition über Nacht mit dem Auftreten von Komplikationen wie Ösophagitis, mehr extraösophagealen Symptomen und anderen Krankheiten wie z als Asthma.

Als kostengünstige, nicht pharmakologische Antirefluxbehandlung für GERD ist die Kopfbetterhöhung (HBE) heutzutage eine Empfehlung mit mittlerer Stärke und geringer Evidenz. Die klinische Wirkung dieser Maßnahme bei Patienten mit nächtlichen Symptomen ist aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse und methodischer Einschränkungen in verschiedenen klinischen Studien noch nicht bekannt; die meisten davon wurden vor dem weit verbreiteten Einsatz von Protonenpumpenhemmern in der klinischen Praxis durchgeführt. Hinweise aus mehreren nicht randomisierten Studien legen nahe, dass HBE die Expositionszeit gegenüber Speiseröhrensäure verkürzen und die GERD-Symptome verringern könnte; Eine andere Studie fand jedoch keine signifikanten Unterschiede bei denselben Ergebnissen. Andererseits zeigen alle bisher veröffentlichten randomisierten kontrollierten klinischen Studien widersprüchliche Ergebnisse. Eine Studie, die vor der allgemein akzeptierten klinischen Anwendung von PPI veröffentlicht wurde, zeigte eine signifikante klinische und endoskopische Verbesserung mit HBE bei Patienten mit GERD und Ösophagitis Grad C-D im Vergleich zu Kontrollen. Im Gegensatz dazu fand eine multizentrische klinische Studie keinen Unterschied in der Symptombewertung oder der Verwendung von Antazida zwischen den HBE-Gruppen und der Kontrollgruppe. Alle zitierten Studien haben methodische Einschränkungen und Heterogenität in der Ergebnisbewertung, was die Durchführung einer Metaanalyse mit diesen Daten erschwert. Es wurden keine veröffentlichten Studien gefunden, die die Auswirkungen von HBE auf die Lebensqualität oder die Arbeitsproduktivität bewerteten.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

Die Stichprobengröße wurde basierend auf der Hypothese geschätzt, dass HBE einen Unterschied von mindestens 10 % bei den RDQ- und SF-36-Werten bewirken würde. Die Effektgröße (Cohen d) wurde mit 0,49 berechnet, wobei ein RDQ-Mittelwert und eine Standardabweichung von 3,3 ± 1,0 berücksichtigt wurden, die zuvor in der spanischen Bevölkerung mit symptomatischer GERD gefunden wurden. Ein SF-36-Mittelwert und eine Standardabweichung von 56,9 ± 20,3, die in der italienischen Bevölkerung bei medizinischer Therapie mit PPI berichtet wurden, wurden ebenfalls berücksichtigt. Die Auswahl des minimal wichtigen Unterschieds wurde basierend auf der Annahme gewählt, dass jeder Unterschied kleiner als 10 % keine klinische Relevanz hätte. Basierend auf diesen Daten würden 14 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von mehr als 80 % für die Erkennung eines minimal wichtigen Unterschieds von mindestens 0,6 Punkten im RDQ-Fragebogen (Bereich: 1 bis 6) und 10 Punkte im SF- 36 Fragebogen (Bereich: 0 bis 100), wenn ein gepaarter t-Test verwendet wird. Für eine ergänzende Analyse dieser Studie wurde die Effektgröße mithilfe eines McNemar-Tests auf der Grundlage veröffentlichter klinischer Studiendaten aus der Zeit vor Omeprazol neu berechnet, wonach 58,8 % und 28,6 % der Patienten, denen Placebo zugewiesen wurde, den gastroösophagealen Reflux verbesserten Symptome mit bzw. ohne 20 cm HBE. Basierend auf diesen Daten und unter Beibehaltung einer statistischen Power von 80 % wurde die erforderliche Stichprobengröße auf insgesamt 34 Patienten angepasst. G*Power 3.1.9.2 Software (Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland). Schließlich wurde die geschätzte Stichprobengröße um 20 % erhöht, um zu vermeiden, dass eventuelle Nachbeobachtungsverluste die Aussagekraft der Studie verändern könnten. Daher betrug die endgültige Stichprobengröße 42 Patienten, 21 Patienten pro Gruppe.

DESIGN UND SCHNITZEN VON HÖLZERNEN PRISMEN

84 Prismen aus verwelktem Kiefernholz mit den Maßen 20 x 18 x 18 cm wurden bei Aserrío San Ignacio Ltda. aus 9 Baumstämmen von 300 x 20 x 20 cm geschnitzt. Produktionsstätte in Soacha, Cundinamarca. Da es sich um einen industriellen Prozess des Kettensägenschneidens und Holzhobelns handelt, wurde eine Qualitätskontrolle durchgeführt, die aus der Überprüfung der Prismenstabilität im Liegen auf dem Boden besteht, und die mittlere Höhe in Millimetern jedes Prismas wird ebenfalls gemessen und registriert. Instabile Produkte oder solche mit atypischer mittlerer Körpergröße, definiert als eine Körpergröße, die entweder das 75. Perzentil + 1,5-fache des Interquartilbereichs überschreitet oder unter dem 25. Perzentil - 1,5-fache des Interquartilbereichs liegt, werden verworfen und während der Studie nicht verwendet. Nach Ausschluss defekter Prismen wurden 42 Gruppen von Holzprismenpaaren nach mittlerer Höhe in Millimetern gebildet und jeder Gruppe eine per Computer generierte Zufallsziffer zugeordnet. Anschließend wurde jede Zufallsziffer von Prismengruppen sequentiell einer fortlaufenden HBE-zugeordneten Patientennummer zugeordnet, so dass jede fortlaufende Patientennummer (unter den HBE-zugeordneten) zufällig mit einer voreingestellten bekannten Prismenhöhe verknüpft wird. Dieses zusätzliche Randomisierungsverfahren mit Prismen nach ihrer mittleren Höhe ist geplant, da nicht garantiert werden kann, dass die Prismenhöhe mit einer Genauigkeit von ±1 mm identisch ist, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Produkte mit der Kettensäge geschnitten und als Teil gehobelt werden eines industriellen Prozesses. Nach der Qualitätskontrolle wurde festgestellt, dass die mittlere Prismenhöhe eine nicht normalverteilte Variable ist (W: 0,908; Kritiker W: 0,979; p: 0,000000), und nach Anwendung vorgegebener Ausschlussregeln für atypische Daten 2 Paar Holzprismen wurden verworfen.

RANDOMISIERUNG

Mit der Statistiksoftware STATA SE 13.0 für Windows wird eine zufällige Binomialzahlenliste (Nullen und Einsen) generiert und für die Zuordnung von 42 Patienten zwischen Interventions- und Kontrollgruppen im Verhältnis 1:1 verwendet. Jedes der 42 Holzprismenpaare wird mit einer fortlaufenden Nummer gekennzeichnet, die von einem HBE-zugewiesenen Patienten stammt, und die Prismen werden so aufbewahrt, dass die markierte Nummer außerhalb der Reichweite des für die Patientenrekrutierung zuständigen Forschers aufbewahrt wird.

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, keine Ausschlusskriterien haben und die schriftlich ihr Einverständnis erklären, erhalten während ihres ambulanten Besuchs eine fortlaufende Nummer gemäß der Reihenfolge ihres Einschlusses in die Studie. Diese Teilnehmer werden in dem Moment, in dem ein Mitglied des Forschungsteams unter den gespeicherten Prismen das Vorhandensein eines Prismenpaars bestätigt, das mit derselben Nummer wie die dem Patienten zugewiesene fortlaufende Nummer gekennzeichnet ist, entweder der HBE- oder der Kontrollgruppe randomisiert. Falls dieses Paar vorhanden ist, nimmt der Patient dieses Paar Holzprismen mit nach Hause und verwendet es während der ersten Phase der Studie gemäß den zu diesem Zeitpunkt erteilten mündlichen und schriftlichen Anweisungen. Wenn im Gegensatz dazu ein Paar Holzprismen, die mit derselben fortlaufenden Nummer wie der Patient gekennzeichnet sind, nicht vorhanden ist, wird davon ausgegangen, dass der Studienteilnehmer während des ersten Zeitraums der Studie der Kontrollgruppe zugeordnet wurde. Das Mitglied des Forschungsteams, das das Holzprismenlager verifiziert, ist nicht für die Bestätigung der Ein- und Ausschlusskriterien zuständig und wird den Patienten bei ambulanten Besuchen keine fortlaufenden Nummern zuweisen.

ZUORDNUNGSVERHEIMUNG

Der Forscher, der für die Bestätigung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, das Ausfüllen des Grunddatenformulars und die Bereitstellung des Einwilligungsformulars für den Patienten zuständig ist, wird die Zuordnungsreihenfolge erst dann kennen, wenn diese 3 Dokumente auf den Teilnehmer angewendet wurden und eine fortlaufende Nummer hat entsprechend der Reihenfolge ihres Einschlusses in die Studie generiert wurden. Danach überprüft ein Mitglied des Forschungsteams im Prismenlager das Vorhandensein eines Prismenpaares, das mit derselben Nummer wie die dem Patienten zugewiesene fortlaufende Nummer gekennzeichnet ist, und nur in diesem Punkt ist der Zuordnungsstatus des Teilnehmers bekannt.

CROSS-OVER

Nach erfolgter Zuordnung erhalten die Patienten der Interventionsgruppe ein Paar nummerierter Holzprismen mit den Maßen 20 x 18 x 18 cm sowie eine schriftliche Anleitung zur korrekten Anwendung der Intervention. Der Patient muss 6 Wochen lang mit HBE schlafen, und sowohl der RDQ- als auch der SF-36-Fragebogen werden am Ende dieses ersten Zeitraums erneut angewendet, während der Teilnehmer noch mit HBE schläft. Danach folgt eine zweiwöchige Washout-Periode, in der der mit HBE schlafende Teilnehmer aufhört, es zu verwenden und das Paar Holzprismen an die Forscher zurückgibt. Nachdem die Auswaschphase beendet ist und sowohl der RDQ- als auch der SF-36-Fragebogen erneut angewendet wurden, erhalten die Patienten, die während der ersten Phase der Studie der Kontrollgruppe zugeteilt wurden, ein zufälliges Prismenpaar und werden angewiesen, die Prismen zum Schlafen mit HBE zu verwenden während einer zweiten Periode von 6 Wochen. In der Zwischenzeit werden Teilnehmer, die ursprünglich der HBE-Gruppe zugeordnet wurden, in dieser zweiten Phase der Studie als Kontrollgruppe weiterverfolgt.

NACHVERFOLGEN

Nach der Zuteilung der Teilnehmer erfolgt während beider Studienzeiträume eine telefonische Nachsorge mit einer Häufigkeit, die von der Interventionsgruppe des Patienten in diesem Zeitraum abhängt. Die Teilnehmer der HBE-Gruppe werden 2 Wochen lang wöchentlich und dann einen Monat lang alle zwei Wochen angerufen, bis jeder Zeitraum von 6 Wochen abgelaufen ist. Im Gegensatz dazu werden Patienten in der Kontrollgruppe alle drei Wochen während jeder Periode angerufen. Um sowohl die HBE-Einhaltung als auch die korrekte Verwendung von Holzprismen zu überprüfen, wird jeder Teilnehmer gebeten, während des anschließenden Telefongesprächs ein Foto der Bettkopfbeine zu senden. Das Foto erhält der Forscher per E-Mail oder Smartphone und wird verschlüsselt und auf einer Festplatte gespeichert. Am Ende des ersten Zeitraums werden RDQ- und SF-36-Fragebögen angewendet und die Forscher werden die zurückgegebenen Prismen während der Auswaschphase lagern. Wenn die Washout-Periode beendet ist, werden die RDQ- und SF-36-Fragebögen erneut angewendet, um sicherzustellen, dass keine Übertragungseffekte in der ursprünglich HBE zugewiesenen Gruppe auftreten. Schließlich werden in Woche 14 RDQ-, SF-36- und Patientenpräferenz-Fragebögen zur Vervollständigung der Studienabschluss-Ergebnisbewertungen verabreicht.

STATISTISCHER ANALYSEPLAN

Quantitative und qualitative Variablen, die mit den Fragebögen Basic Data Format, RDQ, SF-36 und Patient Preference gesammelt wurden, werden in eine Microsoft Excel 2007-Datenbank eingegeben. Interventionsgruppen werden mit einem alphabetischen Code maskiert, der von einem unabhängigen Mitarbeiter bereitgestellt wird, der nicht an der Datenanalyse oder dem Verfassen von Berichten beteiligt ist. Für die statistische Verarbeitung wird die Datenbank in STATA SE 13.0 für Windows importiert und für jede Variable werden deskriptive Statistiken generiert. Statistisch signifikante Unterschiede werden für kategoriale Daten mit dem Chi-Quadrat-Test gesucht und die Normalität wird für numerische kontinuierliche Variablen mit dem Shapiro-Wilk-Test getestet. Bei normalverteilten kontinuierlichen Variablen wird nach statistisch signifikanten Unterschieden gesucht, indem der ungepaarte Student's t-Test verwendet wird. Alternativ wird für nicht normalverteilte Variablen ein Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test angewendet. Für die komplementäre Verarbeitung des primären Endpunkts und des sekundären Endpunkts Lebensqualität wird die Punktzahldifferenz zwischen den Perioden in eine binomiale Variable transformiert und ein McNemar-Test angewendet. Unterschiede bei einseitigem p