HR+/HER2- Avansert brystkreft og endokrin motstand (PASIPHAE)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner 18 år eller eldre.

2. Postmenopausal, definert av minst ett av følgende kriterier:

   1. Tidligere bilateral ooforektomi
   2. Alder ≥60
   3. Alder <60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og FSH og østradiol i postmenopausalt område i henhold til den lokale laboratoriereferansen. Merk: For kvinner med terapiindusert amenoré, er seriemålinger av FSH og/eller østradiol nødvendig for å sikre postmenopausal status. ELLER Pre/perimenopausal hvis behandlet med goserelin som ble initiert minst 4 uker før randomisering.
3. Lokalt avansert eller metastatisk brystkreft anses ikke å være mottakelig for kurativ kirurgi eller kurativ strålebehandling.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
5. Kjent østrogenreseptorpositiv og/eller progesteronreseptorpositiv brystkreft rapportert av lokalt laboratorium.
6. Kjent HER2-negativ brystkreft definert som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, kreves en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) ved lokal laboratorietesting.

7. Dokumentert resistens mot endokrin terapi (tamoxifen eller aromatasehemmere) definert som:

   1. Residiv mens på eller innen 12 måneder etter avsluttet adjuvant endokrin behandling ELLER
   2. Progresjon mens på eller innen 1 måned etter avsluttet endokrin behandling for avansert sykdom
8. Tidligere kjemoterapi for brystkreft inkludert en antracyklin og en taxan (kun én linje for metastatisk sykdom) er tillatt.
9. Radiologiske eller andre objektive bevis (f.eks. nye hudlesjoner eller nye lymfeknutelesjoner) av tilbakefall under eller etter den siste systemiske behandlingen for tilbakevendende/metastatisk sykdom før randomisering.
10. Minst én tumorlesjon tilgjengelig for biopsi som er en ikke-benlesjon eller en overveiende lytisk benlesjon, og som måler minst 10 mm i største diameter. Denne lesjonen må ikke ha blitt behandlet tidligere med bestråling (selv om området kan ha blitt bestrålet før lesjonen oppsto).
11. Pasienten er interessert i å delta i studien, inkludert de obligatoriske biopsiene på et metastatisk sted/sted før start av studiebehandling.

12. Klinisk og/eller radiografisk dokumentert målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier eller bensykdom med minst én overveiende lytisk eller blandet benlesjon. For målbar sykdom må minst ett sykdomssted ha største tumordiameter på minst:

    1. 10 mm hvis målt ved CT-skanning, ultralyd eller fysisk undersøkelse
    2. 20 mm hvis målt med røntgen thorax
    3. 15 mm hvis mistenkelig forstørret lymfeknute (kort akse) se Eisenhauer et al. for mer informasjon Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før registrering (35 dager hvis negativ).

13. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon definert som laboratorietester innen 7 dager før innmelding:

    1. Hematologi: Absolutte granulocytter > 1,5 x 109/L, blodplater > 100 x 109/L
    2. Biokjemi: Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT og INR ≤ 1,5 x ULN eller institusjonsgodkjente verdier for biopsi innen 7 dager før påmelding.
15. Signert skriftlig informert samtykke gitt av pasienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med CDK4/6-hemmer, mTOR- eller PI3K-hemmer, fulvestrant eller capecitabin. Kortvarig (<28 dager) eksponering for mTOR eller PI3K-hemmer i (neo)adjuvant-innstilling er tillatt.
2. Mer enn én tidligere kjemoterapilinje for metastatisk brystkreft. Tidligere (neo)adjuvant kjemoterapi eller for radikalt behandlet lokalt eller regionalt tilbakefall er tillatt i tillegg til én tidligere kjemoterapilinje for metastatisk brystkreft. Merk: En kjemoterapilinje ved avansert sykdom er et kreftregime som inneholder minst ett kjemoterapimiddel og gis for 21 dager eller lenger. Hvis et cytotoksisk kjemoterapiregime ble avbrutt av en annen grunn enn sykdomsprogresjon og beslutningen om seponering ble tatt innen 21 dager etter oppstart, teller ikke dette regimet som en "tidligere cellegiftkur". Kjemoterapiregimer som består av mer enn ett medikament anses som én behandlingslinje.
3. Ingen målbare lesjoner som kan biopsi (f.eks. pleural effusjon, ascites, hudutslett, sklerotisk ben osv.).
4. CNS-metastaser med mindre asymptomatisk og tilstrekkelig kontrollert med kirurgi eller strålebehandling. Stabil CNS-sykdom er definert som CNS-metastaser eller ledningskompresjon som er definitivt behandlet og pasienten er klinisk stabil av antikonvulsiva og steroider i minst 4 uker før randomisering.
5. Leptomeningeal karsinomatose
6. Avansert, symptomatisk visceral spredning (visceral krise) med risiko for livstruende komplikasjoner på kort sikt.
7. Samtidig malignitet på ethvert sted, bortsett fra tilstrekkelig kontrollert begrenset basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, in situ melanom eller karsinom in situ i livmorhalsen.

8. Aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før studiestart
   2. Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   3. Dokumentert kardiomyopati
   4. QTc > 480 msek målt ved Bazetts formel, familie eller personlige historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes.
   5. Ukontrollert hypertensjon.
9. Pasienter som behandles med legemidler anerkjent som sterke hemmere eller induktorer av isoenzymet CYP3A (inkludert, men ikke begrenset til - se tabell 6 - Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Voriconazol, Ritonavir, Telitromycin) kontinuerlig i minst 7 dager i minst 7 dager. i en hvilken som helst tidsperiode de siste 2 ukene før randomisering.
10. Personer med kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DHPD) mangel eller tidligere alvorlige reaksjoner på en fluoropyrimidin.
11. Kjente abnormiteter i koagulasjon som blødende diatese eller pågående behandling med antikoagulantia som utelukker intramuskulær administrering av legemidler.
12. Pågående graviditet eller amming.
13. Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
14. En tidligere metastatisk tumorbiopsi rapportert å være negativ for både østrogenreseptor og progesteronreseptor (dvs. <1 % for begge), eller positiv for HER2-status (amplifisert ERBB2).