HR+/HER2- Avanceret brystkræft og endokrin resistens (PASIPHAE)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder 18 år eller ældre.

2. Postmenopausal, defineret af mindst et af følgende kriterier:

   1. Tidligere bilateral oophorektomi
   2. Alder ≥60
   3. Alder <60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression) og FSH og østradiol i det postmenopausale område i henhold til den lokale laboratoriereference. Bemærk: For kvinder med behandlingsinduceret amenoré er serielle målinger af FSH og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status. ELLER Præ/perimenopausal, hvis behandlet med goserelin, der blev påbegyndt mindst 4 uger før randomisering.
3. Lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft vurderes ikke at være modtagelig for helbredende kirurgi eller helbredende strålebehandling.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
5. Kendt østrogen-receptor-positiv og/eller progesteron-receptor-positiv brystkræft rapporteret af lokalt laboratorium.
6. Kendt HER2-negativ brystkræft defineret som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, kræves en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) ved lokal laboratorietest.

7. Dokumenteret resistens over for endokrin behandling (tamoxifen eller aromatasehæmmere) defineret som:

   1. Gentagelse under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende endokrin behandling ELLER
   2. Progression under eller inden for 1 måned efter afslutningen af ​​endokrin behandling for fremskreden sygdom
8. Tidligere kemoterapi for brystkræft, herunder en antracyklin og en taxan (kun én linje for metastatisk sygdom) er tilladt.
9. Radiologiske eller andre objektive beviser (f. nye hudlæsioner eller nye lymfeknudelæsioner) af recidiv under eller efter den seneste systemiske behandling for recidiverende/metastatisk sygdom før randomisering.
10. Mindst én tumorlæsion tilgængelig for biopsi, som er en ikke-knoglelæsion eller en overvejende lytisk knoglelæsion, og som måler mindst 10 mm i største diameter. Denne læsion må ikke tidligere have været behandlet med bestråling (selvom området kan være blevet bestrålet før læsionens forekomst).
11. Patienten er interesseret i at deltage i forsøget, herunder de obligatoriske biopsier på et metastatisk sted/sted før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

12. Klinisk og/eller radiografisk dokumenteret målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier eller knogle-only sygdom med mindst én overvejende lytisk eller blandet knoglelæsion. For målbar sygdom skal mindst ét ​​sygdomssted have største tumordiameter på mindst:

    1. 10 mm, hvis målt ved CT-scanning, ultralyd eller fysisk undersøgelse
    2. 20 mm, hvis målt ved røntgen af ​​thorax
    3. 15 mm hvis mistænkeligt forstørret lymfeknude (kort akse) se Eisenhauer et al. for flere detaljer Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering (35 dage, hvis negativ).

13. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion defineret som laboratorieprøver inden for 7 dage før indskrivning:

    1. Hæmatologi: Absolutte granulocytter > 1,5 x 109/L, blodplader > 100 x 109/L
    2. Biokemi: Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT og INR ≤ 1,5 x ULN eller institutionsaccepterede værdier for biopsi inden for 7 dage før tilmelding.
15. Underskrevet skriftligt informeret samtykke givet af patienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en CDK4/6-hæmmer, mTOR- eller PI3K-hæmmer, fulvestrant eller capecitabin. Kortvarig (<28 dage) eksponering for mTOR eller PI3K-hæmmer i (neo)adjuverende indstilling er tilladt.
2. Mere end én tidligere kemoterapilinje for metastatisk brystkræft. Tidligere (neo)adjuverende kemoterapi eller til radikalt behandlet lokalt eller regionalt tilbagefald er tilladt ud over en tidligere kemoterapilinje for metastatisk brystkræft Bemærk: En kemoterapilinje ved fremskreden sygdom er en anticancerkur, der indeholder mindst ét ​​kemoterapimiddel og gives til 21 dage eller længere. Hvis et cytotoksisk kemoterapiregime blev afbrudt af en anden årsag end sygdomsprogression, og beslutningen om at afbryde den blev truffet inden for 21 dage efter påbegyndelse af den, så tæller denne behandling ikke som en "tidligere linje af kemoterapi". Kemoterapiregimer, der består af mere end ét lægemiddel, betragtes som én behandlingslinje.
3. Ingen målbare læsioner, der er modtagelige for biopsi (f. pleural effusion, ascites, hududslæt, sklerotisk knogle osv.).
4. CNS-metastaser, medmindre de er asymptomatiske og kontrolleres tilstrækkeligt med kirurgi eller strålebehandling. Stabil CNS-sygdom er defineret som CNS-metastaser eller navlestrengskompression, der er blevet endeligt behandlet, og patienten er klinisk stabil fra antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger før randomisering.
5. Leptomeningeal carcinomatose
6. Avanceret, symptomatisk visceral spredning (visceral krise) med risiko for livstruende komplikationer på kort sigt.
7. Samtidig malignitet på ethvert sted, undtagen tilstrækkeligt kontrolleret begrænset basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, in situ melanom eller carcinom in situ i livmoderhalsen.

8. Aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   1. Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart
   2. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   3. Dokumenteret kardiomyopati
   4. QTc > 480 msek målt ved Bazetts formel, familie eller personlige historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes.
   5. Ukontrolleret hypertension.
9. Patienter, der behandles med lægemidler, der er anerkendt som stærke hæmmere eller inducere af isoenzymet CYP3A (herunder, men ikke begrænset til - se tabel 6 - Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin) kontinuerligt i mindst 7 dage i et hvilket som helst tidsrum inden for de sidste 2 uger før randomisering.
10. Personer med kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DHPD) mangel eller tidligere alvorlige reaktioner på en fluoropyrimidin.
11. Kendte abnormiteter i koagulation såsom blødende diatese eller igangværende behandling med antikoagulantia, der udelukker intramuskulær administration af lægemidler.
12. Igangværende graviditet eller amning.
13. Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
14. En tidligere metastatisk tumorbiopsi rapporteret at være negativ for både østrogenreceptor og progesteronreceptor (dvs. <1 % for begge), eller positiv for HER2-status (amplificeret ERBB2).