HR+/HER2- Pokročilá rakovina prsu a endokrinní rezistence (PASIPHAE)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy 18 let nebo starší.

2. Postmenopauzální, definovaná alespoň jedním z následujících kritérií:

   1. Předchozí bilaterální ooforektomie
   2. Věk ≥60
   3. Věk <60 a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese) a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místní laboratorní reference. Poznámka: U žen s terapií vyvolanou amenoreou jsou k zajištění postmenopauzálního stavu nutná sériová měření FSH a/nebo estradiolu. NEBO Pre/perimenopauzální léčba goserelinem, která byla zahájena alespoň 4 týdny před randomizací.
3. Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu není považován za vhodný pro kurativní operaci nebo kurativní radiační terapii.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Známý karcinom prsu s pozitivním estrogen-receptorem a/nebo progesteronovým receptorem hlášený místní laboratoří.
6. Známý HER2-negativní karcinom prsu definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, vyžaduje se místní laboratorní testování negativní in situ hybridizační test (FISH, CISH nebo SISH).

7. Dokumentovaná rezistence na endokrinní terapii (tamoxifen nebo inhibitory aromatázy) definovaná jako:

   1. Recidiva během nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní endokrinní léčby NEBO
   2. Progrese během nebo do 1 měsíce po ukončení endokrinní léčby pokročilého onemocnění
8. Předchozí chemoterapie rakoviny prsu zahrnující antracykliny a taxany (pouze jedna linie pro metastatické onemocnění) je povolena.
9. Radiologické nebo jiné objektivní důkazy (např. nové kožní léze nebo nové léze lymfatických uzlin) recidivy během nebo po poslední systémové léčbě rekurentního / metastatického onemocnění před randomizací.
10. Alespoň jedna nádorová léze dostupná pro biopsii, která je nekostní lézí nebo převážně lytickou kostní lézí a která měří alespoň 10 mm v největším průměru. Tato léze nesmí být dříve ošetřena ozařováním (ačkoli oblast mohla být ozářena před výskytem léze).
11. Pacient má zájem zúčastnit se studie, včetně povinných biopsií v metastatickém místě/místě před zahájením studijní léčby.

12. Klinicky a/nebo radiograficky dokumentované měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 nebo onemocnění pouze kostí s alespoň jednou převážně lytickou nebo smíšenou kostní lézí. U měřitelného onemocnění musí mít alespoň jedno místo onemocnění největší průměr nádoru alespoň:

    1. 10 mm, pokud se měří pomocí CT skenu, ultrazvuku nebo fyzikálního vyšetření
    2. 20 mm při měření rentgenem hrudníku
    3. 15 mm při podezřele zvětšené lymfatické uzlině (krátká osa) viz Eisenhauer et al. pro více podrobností Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací (35 dnů, pokud jsou negativní).

13. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin definovaná jako laboratorní testy během 7 dnů před zařazením:

    1. Hematologie: Absolutní granulocyty > 1,5 x 109/l, krevní destičky > 100 x 109/l
    2. Biochemie: Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT a INR ≤ 1,5 x ULN nebo instituce akceptované hodnoty pro biopsii do 7 dnů před zařazením.
15. Podepsaný písemný informovaný souhlas poskytnutý pacientem.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem CDK4/6, inhibitorem mTOR nebo PI3K, fulvestrantem nebo kapecitabinem. Krátkodobá (<28 dní) expozice mTOR nebo inhibitoru PI3K v (neo)adjuvantním nastavení je povolena.
2. Více než jedna předchozí linie chemoterapie pro metastatický karcinom prsu. Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie nebo pro radikálně léčený lokální nebo regionální relaps je povolena jako doplněk k jedné předchozí linii chemoterapie pro metastatický karcinom prsu Poznámka: Linie chemoterapie u pokročilého onemocnění je protinádorový režim, který obsahuje alespoň jednu chemoterapii a podává se 21 dní nebo déle. Pokud byl režim cytotoxické chemoterapie vysazen z jiného důvodu, než je progrese onemocnění a rozhodnutí o jeho přerušení bylo přijato do 21 dnů po jeho zahájení, pak se tento režim nepočítá jako „předchozí linie chemoterapie“. Chemoterapeutické režimy složené z více než jednoho léku jsou považovány za jednu linii terapie.
3. Žádné měřitelné léze přístupné biopsii (např. pleurální výpotek, ascites, kožní vyrážka, sklerotická kost atd.).
4. Metastázy do CNS, pokud nejsou asymptomatické a nejsou dostatečně kontrolovány chirurgickým zákrokem nebo radioterapií. Stabilní onemocnění CNS je definováno jako metastázy CNS nebo komprese míchy, které byly definitivně léčeny a pacient je klinicky stabilní bez antikonvulziv a steroidů po dobu nejméně 4 týdnů před randomizací.
5. Leptomeningeální karcinomatóza
6. Pokročilé, symptomatické viscerální šíření (viscerální krize) s rizikem život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu.
7. Souběžná malignita kteréhokoli místa, kromě adekvátně kontrolovaného omezeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ melanomu nebo in situ karcinomu děložního čípku.

8. Aktivní srdeční onemocnění nebo srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před vstupem do studie
   2. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   3. Dokumentovaná kardiomyopatie
   4. QTc > 480 ms, měřeno podle Bazettova vzorce, rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známé anamnézy prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
   5. Nekontrolovaná hypertenze.
9. Pacienti léčení léky uznávanými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A (včetně, ale bez omezení na – viz tabulka 6 – Rifabutin, Rifampicin, Klaritromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Vorikonazol, Ritonavir, Telithromycin) nepřetržitě po dobu nejméně 7 dnů během jakéhokoli časového období v posledních 2 týdnech před randomizací.
10. Jedinci se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DHPD) nebo předchozími závažnými reakcemi na fluoropyrimidin.
11. Známé abnormality v koagulaci, jako je krvácivá diatéza nebo pokračující léčba antikoagulancii, které vylučují intramuskulární aplikaci léků.
12. Probíhající těhotenství nebo laktace.
13. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
14. Předchozí biopsie metastatického nádoru byla hlášena jako negativní pro estrogenový receptor i progesteronový receptor (tj. <1 % pro oba), nebo pozitivní na stav HER2 (amplifikovaná ERBB2).