HR+/HER2- Carcinoma mammario avanzato e resistenza endocrina (PASIPHAE)

Criterio di inclusione:

1. Donne di età pari o superiore a 18 anni.

2. Postmenopausa, definita da almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Precedente ovariectomia bilaterale
   2. Età ≥60
   3. Età <60 anni e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale secondo il riferimento del laboratorio locale. Nota: per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie misurazioni seriali di FSH e/o estradiolo per garantire lo stato postmenopausale. OPPURE Pre/perimenopausa se trattata con goserelin iniziata almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
3. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ritenuto non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia curativa.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
5. Carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e/o positivo per il recettore del progesterone segnalato dal laboratorio locale.
6. Carcinoma mammario HER2-negativo noto definito come test di ibridazione in situ negativo o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) è richiesto dai test di laboratorio locali.

7. Resistenza documentata alla terapia endocrina (tamoxifen o inibitori dell'aromatasi) definita come:

   1. Recidiva durante o entro 12 mesi dalla fine del trattamento endocrino adiuvante OPPURE
   2. Progressione durante o entro 1 mese dopo la fine del trattamento endocrino per malattia avanzata
8. È consentita una precedente chemioterapia per il carcinoma mammario comprendente un'antraciclina e un taxano (solo una linea per la malattia metastatica).
9. Evidenze radiologiche o altre prove oggettive (es. nuove lesioni cutanee o nuove lesioni linfonodali) di recidiva durante o dopo la più recente terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica prima della randomizzazione.
10. Almeno una lesione tumorale accessibile per la biopsia che sia una lesione non ossea o una lesione ossea prevalentemente litica e che misuri almeno 10 mm di diametro massimo. Questa lesione non deve essere stata trattata in precedenza con irradiazione (sebbene l'area possa essere stata irradiata prima della comparsa della lesione).
11. - Il paziente è interessato a partecipare allo studio, comprese le biopsie obbligatorie presso un sito/sito metastatico prima dell'inizio del trattamento in studio.

12. Malattia misurabile documentata clinicamente e/o radiograficamente secondo i criteri RECIST v1.1 o malattia esclusivamente ossea con almeno una lesione ossea prevalentemente litica o mista. Per la malattia misurabile, almeno un sito della malattia deve avere il diametro del tumore più grande di almeno:

    1. 10 mm se misurato mediante TAC, ecografia o esame fisico
    2. 20 mm se misurato mediante radiografia del torace
    3. 15 mm se linfonodo sospettamente ingrossato (asse corto) vedi Eisenhauer et al. per maggiori dettagli Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione (35 giorni se negativi).

13. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale definita come test di laboratorio entro 7 giorni prima dell'arruolamento:

    1. Ematologia: granulociti assoluti > 1,5 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L
    2. Biochimica: bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT e INR ≤ 1,5 x ULN o valori accettati dall'istituto per la biopsia entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
15. Consenso informato scritto firmato fornito dal paziente.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore CDK4/6, mTOR o PI3K inibitore, fulvestrant o capecitabina. È consentita l'esposizione a breve termine (<28 giorni) all'inibitore mTOR o PI3K nel contesto (neo)adiuvante.
2. Più di una precedente linea di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico. È consentita una precedente chemioterapia (neo)adiuvante o per una recidiva locale o regionale trattata radicalmente in aggiunta a una precedente linea di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico Nota: una linea di chemioterapia nella malattia avanzata è un regime antitumorale che contiene almeno un agente chemioterapico ed è somministrato per 21 giorni o più. Se un regime di chemioterapia citotossica è stato interrotto per un motivo diverso dalla progressione della malattia e la decisione per la sua interruzione è stata presa entro 21 giorni dall'inizio, allora questo regime non conta come una "linea precedente di chemioterapia". I regimi chemioterapici composti da più di un farmaco sono considerati come una linea di terapia.
3. Nessuna lesione misurabile suscettibile di biopsia (ad es. versamento pleurico, ascite, rash cutaneo, osso sclerotico ecc.).
4. Metastasi del SNC a meno che non siano asintomatiche e adeguatamente controllate con chirurgia o radioterapia. La malattia stabile del SNC è definita come metastasi del SNC o compressione del midollo che sono state trattate in modo definitivo e il paziente è clinicamente stabile senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
5. Carcinosi leptomeningea
6. Diffusione viscerale avanzata e sintomatica (crisi viscerale) con rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine.
7. Malignità concomitante di qualsiasi sede, ad eccezione del carcinoma basocellulare limitato adeguatamente controllato o del carcinoma a cellule squamose della pelle, del melanoma in situ o del carcinoma in situ della cervice.

8. Malattia cardiaca attiva o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

   1. Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica o infarto miocardico nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio
   2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   3. Cardiomiopatia documentata
   4. QTc > 480 msec misurato dalla formula di Bazett, storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.
   5. Ipertensione incontrollata.
9. Pazienti in trattamento con farmaci riconosciuti come potenti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A (inclusi, ma non limitati a - vedere tabella 6 - Rifabutina, Rifampicina, Claritromicina, Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo, Ritonavir, Telitromicina) continuativamente per almeno 7 giorni durante qualsiasi periodo di tempo nelle ultime 2 settimane prima della randomizzazione.
10. Soggetti con deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DHPD) o precedenti gravi reazioni a una fluoropirimidina.
11. Anomalie note della coagulazione come diatesi emorragica o trattamento in corso con anticoagulanti che precludono la somministrazione intramuscolare di farmaci.
12. Gravidanza o allattamento in corso.
13. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
14. Una precedente biopsia del tumore metastatico risultava negativa sia per il recettore degli estrogeni che per il recettore del progesterone (es. <1% per entrambi), o positivo per stato HER2 (ERBB2 amplificato).