HR+/HER2- Avancerad bröstcancer och endokrin resistens (PASIPHAE)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnor 18 år eller äldre.

2. Postmenopausal, definierad av minst ett av följande kriterier:

   1. Tidigare bilateral ooforektomi
   2. Ålder ≥60
   3. Ålder <60 och amenorré i 12 eller fler månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariell suppression) och FSH och östradiol i postmenopausalt område enligt den lokala laboratoriereferensen. Obs: För kvinnor med behandlingsinducerad amenorré behövs seriemätningar av FSH och/eller östradiol för att säkerställa postmenopausal status. ELLER Pre/perimenopausal om behandlad med goserelin som påbörjades minst 4 veckor före randomisering.
3. Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som inte anses mottaglig för botande kirurgi eller botande strålbehandling.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
5. Känd östrogenreceptorpositiv och/eller progesteronreceptorpositiv bröstcancer rapporterad av lokalt laboratorium.
6. Känd HER2-negativ bröstcancer definierad som ett negativt in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Om IHC är 2+ krävs ett negativt in situ-hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) av lokala laboratorietester.

7. Dokumenterad resistens mot endokrin behandling (tamoxifen eller aromatashämmare) definierad som:

   1. Återfall under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling ELLER
   2. Progression under eller inom 1 månad efter avslutad endokrin behandling för avancerad sjukdom
8. Tidigare kemoterapi för bröstcancer inklusive en antracyklin och en taxan (endast en linje för metastaserande sjukdom) är tillåten.
9. Radiologiska eller andra objektiva bevis (t.ex. nya hudskador eller nya lymfkörtelskador) av återfall under eller efter den senaste systemiska behandlingen för återkommande/metastaserande sjukdom före randomisering.
10. Minst en tumörskada tillgänglig för biopsi som är en icke-benskada eller en övervägande lytisk benskada, och som mäter minst 10 mm i största diameter. Denna lesion får inte ha behandlats tidigare med bestrålning (även om området kan ha bestrålats innan lesionen inträffade).
11. Patienten är intresserad av att delta i prövningen, inklusive de obligatoriska biopsierna på en metastatisk plats/plats innan studiebehandlingen påbörjas.

12. Kliniskt och/eller radiografiskt dokumenterad mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier eller enbart bensjukdom med minst en övervägande lytisk eller blandad benskada. För mätbar sjukdom måste minst ett sjukdomsställe ha största tumördiameter på minst:

    1. 10 mm om mätt med CT-skanning, ultraljud eller fysisk undersökning
    2. 20 mm om mätt med lungröntgen
    3. 15 mm vid misstänkt förstorad lymfkörtel (kort axel) se Eisenhauer et al. för mer information Alla röntgenstudier måste utföras inom 28 dagar före registrering (35 dagar om negativa).

13. Adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion definierad som laboratorietester inom 7 dagar före inskrivning:

    1. Hematologi: Absoluta granulocyter > 1,5 x 109/L, blodplättar > 100 x 109/L
    2. Biokemi: Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT och INR ≤ 1,5 x ULN eller institutionsaccepterade värden för biopsi inom 7 dagar före inskrivning.
15. Undertecknat skriftligt informerat samtycke lämnat av patienten.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare, mTOR- eller PI3K-hämmare, fulvestrant eller capecitabin. Kortvarig (<28 dagar) exponering för mTOR eller PI3K-hämmare i (neo)adjuvant-inställning är tillåten.
2. Mer än en tidigare kemoterapilinje för metastaserande bröstcancer. Tidigare (neo)adjuvant kemoterapi eller för radikalt behandlat lokalt eller regionalt återfall är tillåtet utöver en tidigare kemoterapilinje för metastaserad bröstcancer Obs: En kemoterapilinje vid avancerad sjukdom är en anticancerkur som innehåller minst ett kemoterapimedel och ges för 21 dagar eller längre. Om en cytotoxisk kemoterapiregim avbröts av en annan anledning än sjukdomsprogression och beslutet om att avbryta den togs inom 21 dagar efter att den påbörjats, räknas inte denna behandling som en "tidigare cellgiftsbehandling". Kemoterapiregimer som består av mer än ett läkemedel betraktas som en behandlingslinje.
3. Inga mätbara lesioner som är mottagliga för biopsi (t.ex. pleurautgjutning, ascites, hudutslag, sklerotisk ben etc).
4. CNS-metastaser såvida de inte är asymtomatiska och kontrolleras adekvat med kirurgi eller strålbehandling. Stabil CNS-sjukdom definieras som CNS-metastaser eller navelsträngskompression som definitivt har behandlats och patienten är kliniskt stabil från antikonvulsiva medel och steroider i minst 4 veckor före randomisering.
5. Leptomeningeal karcinomatos
6. Avancerad, symptomatisk visceral spridning (visceral kris) med risk för livshotande komplikationer på kort sikt.
7. Samtidig malignitet på vilket ställe som helst, förutom tillräckligt kontrollerat begränsat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, in situ melanom eller carcinom in situ i livmoderhalsen.

8. Aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

   1. Historik av angina pectoris, symptomatisk perikardit eller hjärtinfarkt inom 12 månader före studiestart
   2. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   3. Dokumenterad kardiomyopati
   4. QTc > 480 msek mätt med Bazetts formel, familje- eller personliga historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes.
   5. Okontrollerad hypertoni.
9. Patienter som behandlas med läkemedel som erkänts som starka hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A (inklusive, men inte begränsat, till - se tabell 6 - Rifabutin, Rifampicin, Klaritromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Voriconazol, Ritonavir, Telitromycin) kontinuerligt i minst 7 dagar under någon tidsperiod under de senaste 2 veckorna före randomisering.
10. Patienter med känd dihydropyrimidindehydrogenas (DHPD)-brist eller tidigare allvarliga reaktioner på en fluoropyrimidin.
11. Kända avvikelser i koagulationen såsom blödningsdiates eller pågående behandling med antikoagulantia som utesluter intramuskulär administrering av läkemedel.
12. Pågående graviditet eller amning.
13. Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.
14. En tidigare metastaserande tumörbiopsi rapporterades vara negativ för både östrogenreceptor och progesteronreceptor (dvs. <1 % för båda), eller positiv för HER2-status (förstärkt ERBB2).