HR+/HER2- Fortgeschrittener Brustkrebs und endokrine Resistenz (PASIPHAE)

Einschlusskriterien:

1. Frauen ab 18 Jahren.

2. Postmenopausal, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Vorherige bilaterale Ovarektomie
   2. Alter ≥60
   3. Alter < 60 und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokaler Laborreferenz. Hinweis: Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhö sind serielle Messungen von FSH und/oder Östradiol erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen. ODER prä-/perimenopausal, wenn die Behandlung mit Goserelin mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung begonnen wurde.
3. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, der für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht geeignet ist.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
5. Bekannter Östrogenrezeptor-positiver und/oder Progesteronrezeptor-positiver Brustkrebs, der von einem örtlichen Labor gemeldet wurde.
6. Bekannter HER2-negativer Brustkrebs, definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest oder IHC-Status 0, 1+ oder 2+. Wenn IHC 2+ ist, ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) durch lokale Labortests erforderlich.

7. Dokumentierte Resistenz gegen eine endokrine Therapie (Tamoxifen oder Aromatasehemmer), definiert als:

   1. Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten endokrinen Behandlung ODER
   2. Fortschreiten während oder innerhalb von 1 Monat nach Ende der endokrinen Behandlung bei fortgeschrittener Erkrankung
8. Eine vorangegangene Chemotherapie bei Brustkrebs, einschließlich Anthracyclin und Taxan (nur eine Linie für metastasierende Erkrankungen), ist zulässig.
9. Radiologische oder andere objektive Beweise (z. neue Hautläsionen oder neue Lymphknotenläsionen) oder Rezidive während oder nach der letzten systemischen Therapie für rezidivierende / metastasierte Erkrankungen vor der Randomisierung.
10. Mindestens eine für eine Biopsie zugängliche Tumorläsion, die keine Knochenläsion oder eine überwiegend lytische Knochenläsion ist und einen größten Durchmesser von mindestens 10 mm hat. Diese Läsion darf zuvor nicht mit Bestrahlung behandelt worden sein (obwohl der Bereich vor dem Auftreten der Läsion bestrahlt worden sein kann).
11. Der Patient ist an der Teilnahme an der Studie interessiert, einschließlich der obligatorischen Biopsien an einer metastasierten Stelle/Stelle vor Beginn der Studienbehandlung.

12. Klinisch und/oder radiologisch dokumentierte messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien oder reine Knochenerkrankung mit mindestens einer überwiegend lytischen oder gemischten Knochenläsion. Für eine messbare Erkrankung muss mindestens eine Erkrankungsstelle einen größten Tumordurchmesser von mindestens haben:

    1. 10 mm, wenn durch CT-Scan, Ultraschall oder körperliche Untersuchung gemessen
    2. 20 mm, wenn durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs gemessen
    3. 15 mm bei verdächtig vergrößertem Lymphknoten (kurze Achse) siehe Eisenhauer et al. für weitere Einzelheiten Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (35 Tage bei negativem Ergebnis).

13. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, definiert als Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung:

    1. Hämatologie: Absolute Granulozyten > 1,5 x 109/l, Thrombozyten > 100 x 109/l
    2. Biochemie: Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT und INR ≤ 1,5 x ULN oder von der Institution akzeptierte Werte für die Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme.
15. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung des Patienten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, mTOR- oder PI3K-Inhibitor, Fulvestrant oder Capecitabin. Eine kurzfristige (<28 Tage) Exposition gegenüber mTOR oder PI3K-Inhibitoren im (neo)adjuvanten Setting ist zulässig.
2. Mehr als eine frühere Chemotherapielinie für metastasierenden Brustkrebs. Eine vorangegangene (neo)adjuvante Chemotherapie oder ein radikal behandelter lokaler oder regionaler Rückfall ist zusätzlich zu einer vorangegangenen Chemotherapielinie für metastasierten Brustkrebs erlaubt 21 Tage oder länger. Wenn eine zytotoxische Chemotherapie aus einem anderen Grund als der Krankheitsprogression abgebrochen wurde und die Entscheidung für deren Abbruch innerhalb von 21 Tagen nach Beginn getroffen wurde, gilt diese Therapie nicht als „vorherige Chemotherapielinie“. Chemotherapieschemata, die aus mehr als einem Medikament bestehen, werden als eine Therapielinie betrachtet.
3. Keine messbaren Läsionen, die einer Biopsie zugänglich sind (z. Pleuraerguss, Aszites, Hautausschlag, sklerotischer Knochen usw.).
4. ZNS-Metastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch und werden durch Operation oder Strahlentherapie angemessen kontrolliert. Stabile ZNS-Erkrankung ist definiert als ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression, die definitiv behandelt wurden und der Patient mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung ohne Antikonvulsiva und Steroide klinisch stabil ist.
5. Leptomeningeale Karzinomatose
6. Fortgeschrittene, symptomatische viszerale Ausbreitung (viszerale Krise) mit dem Risiko kurzfristig lebensbedrohlicher Komplikationen.
7. Gleichzeitige Malignität jeglicher Lokalisation, mit Ausnahme eines angemessen kontrollierten begrenzten Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Melanoms oder eines Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses.

8. Aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt
   2. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   3. Dokumentierte Kardiomyopathie
   4. QTc > 480 ms, gemessen anhand der Bazett-Formel, Familien- oder persönliche Vorgeschichte mit langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte mit QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck.
9. Patienten, die mindestens 7 Tage lang kontinuierlich mit Arzneimitteln behandelt werden, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A anerkannt sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf – siehe Tabelle 6 – Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin). während eines beliebigen Zeitraums in den letzten 2 Wochen vor der Randomisierung.
10. Patienten mit bekanntem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DHPD)-Mangel oder früheren schweren Reaktionen auf ein Fluoropyrimidin.
11. Bekannte Anomalien der Gerinnung wie z. B. blutende Diathese oder laufende Behandlung mit Antikoagulanzien, die eine intramuskuläre Verabreichung von Arzneimitteln ausschließen.
12. Laufende Schwangerschaft oder Stillzeit.
13. Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
14. Eine frühere metastatische Tumorbiopsie, von der berichtet wurde, dass sie sowohl für den Östrogenrezeptor als auch für den Progesteronrezeptor negativ war (d. h. <1 % für beide) oder positiv für den HER2-Status (amplifiziertes ERBB2).