HR+/HER2- Распространенный рак молочной железы и эндокринная резистентность (PASIPHAE)

Критерии включения:

1. Женщины 18 лет и старше.

2. Постменопауза, определяемая по крайней мере одним из следующих критериев:

   1. Предшествующая двусторонняя овариэктомия
   2. Возраст ≥60 лет
   3. Возраст <60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или угнетения функции яичников) и уровень ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с местным лабораторным эталоном. Примечание. Для женщин с аменореей, вызванной терапией, необходимы серийные измерения ФСГ и/или эстрадиола для подтверждения постменопаузального статуса. ИЛИ Пре/перименопауза, если лечение гозерелином было начато не менее чем за 4 недели до рандомизации.
3. Считается, что местно-распространенный или метастатический рак молочной железы не поддается хирургическому лечению или лечебной лучевой терапии.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Известный рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогена и / или положительный по рецепторам прогестерона, о котором сообщила местная лаборатория.
6. Известный HER2-отрицательный рак молочной железы, определяемый как отрицательный тест гибридизации in situ или статус IHC 0, 1+ или 2+. Если IHC равен 2+, требуется отрицательный результат теста на гибридизацию in situ (FISH, CISH или SISH) в местной лаборатории.

7. Документально подтвержденная резистентность к эндокринной терапии (тамоксифен или ингибиторы ароматазы), определяемая как:

   1. Рецидив во время или в течение 12 месяцев после окончания адъювантной эндокринной терапии ИЛИ
   2. Прогрессирование во время или в течение 1 месяца после окончания эндокринного лечения запущенного заболевания
8. Предыдущая химиотерапия рака молочной железы, включая антрациклин и таксан (только одна линия для метастатического заболевания), разрешена.
9. Рентгенологические или другие объективные доказательства (например, новые поражения кожи или новые поражения лимфатических узлов) рецидива во время или после самой последней системной терапии рецидивирующего/метастатического заболевания до рандомизации.
10. По крайней мере, одно опухолевое образование, доступное для биопсии, которое является бескостным поражением или преимущественно литическим поражением кости и имеет размер не менее 10 мм в наибольшем диаметре. Это поражение не должно подвергаться ранее облучению (хотя область может быть облучена до возникновения поражения).
11. Пациент заинтересован в участии в исследовании, включая обязательные биопсии метастатического участка/узла до начала исследуемого лечения.

12. Клинически и/или рентгенологически документированное заболевание, поддающееся измерению в соответствии с критериями RECIST v1.1, или заболевание только кости с по крайней мере одним преимущественно литическим или смешанным поражением кости. Для измеримого заболевания по крайней мере один участок заболевания должен иметь наибольший диаметр опухоли не менее:

    1. 10 мм при измерении с помощью КТ, УЗИ или физического осмотра
    2. 20 мм при измерении с помощью рентгенографии грудной клетки
    3. 15 мм, если подозрительно увеличен лимфатический узел (короткая ось), см. Eisenhauer et al. для более подробной информации Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации (35 дней в случае отрицательного результата).

13. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, определяемая лабораторными тестами в течение 7 дней до включения в исследование:

    1. Гематология: абсолютное количество гранулоцитов > 1,5 x 109/л, тромбоциты > 100 x 109/л.
    2. Биохимия: билирубин ≤ 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН.
14. 14. АЧТВ и МНО ≤ 1,5 x ВГН или принятые учреждением значения для биопсии в течение 7 дней до зачисления.
15. Подписанное письменное информированное согласие пациента.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором CDK4/6, ингибитором mTOR или PI3K, фулвестрантом или капецитабином. Допускается кратковременное (<28 дней) воздействие ингибитора mTOR или PI3K в (нео)адъювантном режиме.
2. Более одной предшествующей линии химиотерапии при метастатическом раке молочной железы. Предыдущая (нео)адъювантная химиотерапия или радикальное лечение местного или регионарного рецидива допускается в дополнение к одной предшествующей линии химиотерапии при метастатическом раке молочной железы. 21 день и более. Если схема цитотоксической химиотерапии была прекращена по причине, отличной от прогрессирования заболевания, и решение о ее прекращении было принято в течение 21 дня после ее начала, то эта схема не считается «предшествующей линией химиотерапии». Схемы химиотерапии, состоящие из более чем одного препарата, рассматриваются как одна линия терапии.
3. Нет поддающихся измерению поражений, поддающихся биопсии (например, плевральный выпот, асцит, кожная сыпь, склероз костей и др.).
4. Метастазы в ЦНС, за исключением случаев бессимптомного течения и адекватного контроля хирургическим вмешательством или лучевой терапией. Стабильное заболевание ЦНС определяется как метастазы в ЦНС или компрессия спинного мозга, которые были окончательно вылечены, и пациент клинически стабилен при приеме противосудорожных препаратов и стероидов в течение как минимум 4 недель до рандомизации.
5. Лептоменингиальный карциноматоз
6. Прогрессирующее, симптоматическое висцеральное распространение (висцеральный криз) с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе.
7. Сопутствующее злокачественное новообразование любой локализации, за исключением адекватно контролируемой ограниченной базально-клеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи, меланомы in situ или карциномы in situ шейки матки.

8. Активное заболевание сердца или сердечная дисфункция в анамнезе, включая любое из следующего:

   1. История стенокардии, симптоматического перикардита или инфаркта миокарда в течение 12 месяцев до включения в исследование
   2. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   3. Документально подтвержденная кардиомиопатия
   4. QTc> 480 мсек, измеренный по формуле Базетта, семейный или личный анамнез синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известного анамнеза удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии.
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
9. Пациенты, получающие лечение препаратами, признанными сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (включая, помимо прочего, - см. таблицу 6 - рифабутин, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин) непрерывно в течение не менее 7 дней. в любой период времени за последние 2 недели до рандомизации.
10. Субъекты с известным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДГПД) или предыдущими тяжелыми реакциями на фторпиримидин.
11. Известные нарушения свертывания крови, такие как геморрагический диатез или продолжающееся лечение антикоагулянтами, препятствующее внутримышечному введению лекарств.
12. Текущая беременность или лактация.
13. Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
14. Сообщалось, что предыдущая биопсия метастатической опухоли была отрицательной как для рецептора эстрогена, так и для рецептора прогестерона (т.е. <1% для обоих) или положительный статус HER2 (амплифицированный ERBB2).