HR+/HER2- Cancer du sein avancé et résistance endocrinienne (PASIPHAE)

Critère d'intégration:

1. Femmes de 18 ans ou plus.

2. Postménopausée, définie par au moins un des critères suivants :

   1. Ovariectomie bilatérale antérieure
   2. Âge ≥60
   3. Âge <60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et FSH et œstradiol dans la plage postménopausique selon la référence du laboratoire local. Remarque : Pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, des mesures en série de la FSH et/ou de l'œstradiol sont nécessaires pour garantir le statut postménopausique. OU Pré/périménopause si traité avec de la goséréline qui a été initié au moins 4 semaines avant la randomisation.
3. Cancer du sein localement avancé ou métastatique jugé non justiciable d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie curative.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
5. Cancer du sein connu positif aux récepteurs des œstrogènes et/ou aux récepteurs de la progestérone signalé par le laboratoire local.
6. Cancer du sein HER2-négatif connu défini comme un test d'hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l'IHC est 2+, un test d'hybridation in situ négatif (FISH, CISH ou SISH) est requis par des tests de laboratoire locaux.

7. Résistance documentée à l'hormonothérapie (tamoxifène ou inhibiteurs de l'aromatase) définie comme :

   1. Récidive pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant OU
   2. Progression pendant ou dans le mois suivant la fin du traitement endocrinien pour une maladie avancée
8. Une chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein comprenant une anthracycline et un taxane (une seule ligne pour la maladie métastatique) est autorisée.
9. Preuve radiologique ou autre preuve objective (par ex. de nouvelles lésions cutanées ou de nouvelles lésions des ganglions lymphatiques) de récidive pendant ou après le traitement systémique le plus récent pour une maladie récurrente/métastatique avant la randomisation.
10. Au moins une lésion tumorale accessible à la biopsie qui est une lésion non osseuse ou une lésion osseuse à prédominance lytique, et qui mesure au moins 10 mm de plus grand diamètre. Cette lésion ne doit pas avoir été préalablement traitée par irradiation (bien que la zone puisse avoir été irradiée avant l'apparition de la lésion).
11. Le patient est intéressé à participer à l'essai, y compris les biopsies obligatoires sur un site/site métastatique avant le début du traitement à l'étude.

12. Maladie mesurable documentée cliniquement et/ou radiographiquement selon les critères RECIST v1.1 ou maladie osseuse uniquement avec au moins une lésion osseuse à prédominance lytique ou mixte. Pour une maladie mesurable, au moins un site de la maladie doit avoir un plus grand diamètre de tumeur d'au moins :

    1. 10 mm si mesuré par tomodensitométrie, échographie ou examen physique
    2. 20 mm si mesuré par radiographie pulmonaire
    3. 15 mm si ganglion lymphatique hypertrophié (petit axe) voir Eisenhauer et al. pour plus de détails Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'inscription (35 jours si négatif).

13. Fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique et rénale définie par des tests de laboratoire dans les 7 jours précédant l'inscription :

    1. Hématologie : Granulocytes absolus > 1,5 x 109/L, Plaquettes > 100 x 109/L
    2. Biochimie : Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
14. 14. APTT et INR ≤ 1,5 x LSN ou valeurs acceptées par l'établissement pour la biopsie dans les 7 jours précédant l'inscription.
15. Consentement éclairé écrit signé fourni par le patient.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6, un inhibiteur de mTOR ou PI3K, du fulvestrant ou de la capécitabine. Une exposition à court terme (<28 jours) à mTOR ou à un inhibiteur de PI3K dans le cadre (néo)adjuvant est autorisée.
2. Plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique. Une chimiothérapie (néo)adjuvante antérieure ou pour une rechute locale ou régionale traitée radicalement est autorisée en plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique 21 jours ou plus. Si un schéma de chimiothérapie cytotoxique a été interrompu pour une raison autre que la progression de la maladie et que la décision de son arrêt a été prise dans les 21 jours suivant son début, alors ce schéma ne compte pas comme une « ligne de chimiothérapie antérieure ». Les régimes de chimiothérapie composés de plus d'un médicament sont considérés comme une seule ligne de traitement.
3. Aucune lésion mesurable se prêtant à une biopsie (par ex. épanchement pleural, ascite, éruption cutanée, sclérose osseuse, etc.).
4. Métastases du SNC à moins qu'elles ne soient asymptomatiques et adéquatement contrôlées par chirurgie ou radiothérapie. La maladie stable du SNC est définie comme des métastases du SNC ou une compression du cordon qui ont été définitivement traitées et le patient est cliniquement stable sans anticonvulsivants et stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
5. Carcinose leptoméningée
6. Propagation viscérale avancée et symptomatique (crise viscérale) avec risque de complications potentiellement mortelles à court terme.
7. Tumeur maligne concomitante de n'importe quel site, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau, du mélanome in situ ou du carcinome in situ du col de l'utérus, contrôlé de manière adéquate.

8. Maladie cardiaque active ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude
   2. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   3. Cardiomyopathie documentée
   4. QTc > 480 msec tel que mesuré par la formule de Bazett, antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement du QTc ou de Torsade de Pointes.
   5. Hypertension non contrôlée.
9. Patients traités par des médicaments reconnus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A (y compris, mais sans s'y limiter, - voir tableau 6 - Rifabutine, Rifampicine, Clarithromycine, Kétoconazole, Itraconazole, Voriconazole, Ritonavir, Télithromycine) en continu pendant au moins 7 jours pendant toute période au cours des 2 dernières semaines avant la randomisation.
10. Sujets présentant un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DHPD) ou des réactions sévères antérieures à une fluoropyrimidine.
11. Anomalies connues de la coagulation telles qu'une diathèse hémorragique ou un traitement en cours avec des anticoagulants qui empêchent l'administration intramusculaire de médicaments.
12. Grossesse ou allaitement en cours.
13. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
14. Une précédente biopsie tumorale métastatique s'est avérée négative pour le récepteur des œstrogènes et le récepteur de la progestérone (c'est-à-dire <1 % pour les deux), ou positif pour le statut HER2 (ERBB2 amplifié).