HR+/HER2 – előrehaladott emlőrák és endokrin rezisztencia (PASIPHAE)

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb nők.

2. Posztmenopauzás, amelyet a következő kritériumok legalább egyike határoz meg:

   1. Korábbi kétoldali ooforektómia
   2. Életkor ≥60
   3. 60 év alatti életkor és 12 hónapig tartó amenorrhoea (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint FSH és ösztradiol a posztmenopauzális tartományban a helyi laboratóriumi referencia szerint. Megjegyzés: A terápia által kiváltott amenorrhoeában szenvedő nők esetében az FSH és/vagy az ösztradiol sorozatos mérése szükséges a posztmenopauzális állapot biztosításához. VAGY Pre/perimenopauzális, ha goserelinnal kezelték, amelyet legalább 4 héttel a randomizálás előtt elkezdtek.
3. Helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy gyógyító sugárterápiára.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
5. Ismert ösztrogén-receptor-pozitív és/vagy progeszteron-receptor-pozitív emlőrák, amelyet a helyi laboratórium jelentett.
6. Ismert HER2-negatív emlőrák, amelyet negatív in situ hibridizációs tesztként vagy 0, 1+ vagy 2+ IHC-státuszként határoznak meg. Ha az IHC 2+, akkor helyi laboratóriumi vizsgálattal negatív in situ hibridizációs (FISH, CISH vagy SISH) teszt szükséges.

7. Dokumentált rezisztencia az endokrin terápiával (tamoxifen vagy aromatáz inhibitorok) szemben, a következőképpen definiálva:

   1. Kiújulás az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül VAGY
   2. Progresszió az előrehaladott betegség endokrin kezelésének megkezdése közben vagy az azt követő 1 hónapon belül
8. Az emlőrák korábbi kemoterápiája, beleértve az antraciklint és a taxánt (csak egy vonal a metasztatikus betegségre), megengedett.
9. Radiológiai vagy egyéb objektív bizonyíték (pl. új bőrelváltozások vagy új nyirokcsomó-elváltozások) kiújulása a recidiváló/metasztatikus betegség legutóbbi szisztémás terápiája során vagy azt követően, a randomizálás előtt.
10. Legalább egy biopsziára hozzáférhető daganatos lézió, amely nem csontos lézió vagy túlnyomórészt lítikus csontlézió, és amelynek legnagyobb átmérője legalább 10 mm. Ezt az elváltozást nem szabad korábban besugárzással kezelni (bár előfordulhat, hogy a területet a lézió fellépése előtt besugározták).
11. A beteg érdeklődik a vizsgálatban való részvétel iránt, beleértve a kötelező biopsziát egy metasztatikus helyen/helyen a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

12. Klinikailag és/vagy radiográfiailag dokumentált mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint vagy csak csontból származó betegség legalább egy túlnyomórészt litikus vagy vegyes csontlézióval. Mérhető betegség esetén legalább egy betegség helyének a legnagyobb daganatátmérővel kell rendelkeznie, legalább:

    1. 10 mm, ha CT-vizsgálattal, ultrahanggal vagy fizikális vizsgálattal mérik
    2. 20 mm mellkas röntgennel mérve
    3. 15 mm, ha gyanúsan megnagyobbodott nyirokcsomó (rövid tengely), lásd Eisenhauer et al. további részletekért Minden radiológiai vizsgálatot a regisztrációt megelőző 28 napon belül kell elvégezni (negatív esetben 35 napon belül).

13. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció, laboratóriumi vizsgálatként meghatározva a felvételt megelőző 7 napon belül:

    1. Hematológia: Abszolút granulociták > 1,5 x 109/l, vérlemezkék > 100 x 109/L
    2. Biokémia: Bilirubin ≤ 1,5 x normál felső határ (ULN), szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT és INR ≤ 1,5 x ULN vagy az intézmény által elfogadott biopsziás értékek a felvételt megelőző 7 napon belül.
15. A beteg által aláírt írásos beleegyező nyilatkozat.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés CDK4/6-gátlóval, mTOR- vagy PI3K-gátlóval, fulvesztranttal vagy kapecitabinnal. Az mTOR vagy PI3K inhibitor rövid távú (<28 nap) expozíciója megengedett (neo)adjuváns környezetben.
2. Egynél több korábbi kemoterápiás vonal metasztatikus emlőrák kezelésére. Korábbi (neo)adjuváns kemoterápia vagy radikálisan kezelt helyi vagy regionális relapszus megengedett egy korábbi kemoterápiás vonalon felül metasztatikus emlőrák esetén Megjegyzés: Előrehaladott betegségben a kemoterápiás vonal olyan rákellenes kezelési rend, amely legalább egy kemoterápiás szert tartalmaz, és 21 nap vagy tovább. Ha a citotoxikus kemoterápiás sémát a betegség progressziójától eltérő ok miatt hagyták abba, és a felfüggesztéséről a megkezdést követő 21 napon belül döntöttek, akkor ez a séma nem számít "korábbi kemoterápiás vonalnak". Az egynél több gyógyszerből álló kemoterápiás sémák egy terápiás vonalnak minősülnek.
3. Nincsenek biopsziára alkalmas mérhető elváltozások (pl. pleurális folyadékgyülem, ascites, bőrkiütés, szklerotikus csont stb.).
4. Központi idegrendszeri áttétek, kivéve, ha tünetmentesek, és műtéttel vagy sugárkezeléssel megfelelően kontrollálhatók. Stabil központi idegrendszeri betegség alatt olyan központi idegrendszeri metasztázisokat vagy köldökzsinór-kompressziót értünk, amelyeket véglegesen kezeltek, és a beteg klinikailag stabilnak bizonyult az antikonvulzív és szteroid kezelés mellett legalább 4 hétig a randomizálás előtt.
5. Leptomeningealis carcinomatosis
6. Előrehaladott, tünetekkel járó zsigeri terjedés (zsigeri krízis), rövid távon életveszélyes szövődmények kockázatával.
7. Bármely hely egyidejű rosszindulatú daganata, kivéve a megfelelően kontrollált, korlátozott bazálissejtes karcinómát vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját, az in situ melanomát vagy a méhnyak in situ karcinómáját.

8. Aktív szívbetegség vagy a kórtörténetben szereplő szívműködési zavar, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Angina pectoris, tünetekkel járó szívburokgyulladás vagy szívinfarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül
   2. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
   3. Dokumentált kardiomiopátia
   4. QTc > 480 msec, Bazett képletével mérve, családi vagy személyes kórtörténetében hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy ismert QTc-megnyúlás vagy Torsade de Pointes.
   5. Nem kontrollált magas vérnyomás.
9. A CYP3A izoenzim erős inhibitorainak vagy indukálóinak elismert gyógyszerekkel kezelt betegek (beleértve, de nem kizárólagosan, a 6. táblázatban szereplő rifabutint, rifampicint, klaritromicint, ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, ritonavirt, telitromicint) folyamatosan, legalább 7 napig a randomizálást megelőző utolsó 2 hét bármely időszakában.
10. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DHPD) hiányban szenvedő alanyok, vagy korábban súlyos reakciók fluoropirimidinnel szemben.
11. Ismert véralvadási rendellenességek, mint például vérzéses diathesis vagy folyamatos véralvadásgátló kezelés, amely kizárja a gyógyszerek intramuszkuláris adagolását.
12. Folyamatos terhesség vagy szoptatás.
13. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt.
14. Egy korábbi metasztatikus tumor biopszia negatívnak bizonyult mind az ösztrogénreceptorra, mind a progeszteronreceptorra (pl. <1% mindkettőnél), vagy pozitív a HER2 állapotra (amplifikált ERBB2).