HR+/HER2- Gevorderde borstkanker en hormoonresistentie (PASIPHAE)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen van 18 jaar of ouder.

2. Postmenopauzaal, gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

   1. Eerdere bilaterale ovariëctomie
   2. Leeftijd ≥60
   3. Leeftijd <60 en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of ovariële onderdrukking) en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens de lokale laboratoriumreferentie. Opmerking: Voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn seriële metingen van FSH en/of oestradiol nodig om postmenopauzale status te verzekeren. OF Pre-/perimenopauzaal indien behandeld met gosereline waarmee ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie is begonnen.
3. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die niet vatbaar wordt geacht voor curatieve chirurgie of curatieve radiotherapie.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
5. Bekende oestrogeenreceptor-positieve en/of progesteronreceptor-positieve borstkanker gerapporteerd door lokaal laboratorium.
6. Bekende HER2-negatieve borstkanker gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatietest of een IHC-status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is, is een negatieve in situ hybridisatietest (FISH, CISH of SISH) vereist door lokale laboratoriumtests.

7. Gedocumenteerde resistentie tegen endocriene therapie (tamoxifen of aromataseremmers), gedefinieerd als:

   1. Recidief tijdens of binnen 12 maanden na het einde van adjuvante endocriene behandeling OF
   2. Progressie tijdens of binnen 1 maand na het einde van de endocriene behandeling van de ziekte in een gevorderd stadium
8. Eerdere chemotherapie voor borstkanker inclusief een anthracycline en een taxaan (slechts één regel voor uitgezaaide ziekte) is toegestaan.
9. Radiologisch of ander objectief bewijs (bijv. nieuwe huidlaesies of nieuwe lymfeklierlaesies) van recidief tijdens of na de meest recente systemische therapie voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte voorafgaand aan randomisatie.
10. Ten minste één tumorlaesie die toegankelijk is voor biopsie die geen botlaesie is of een overwegend lytische botlaesie, en die een grootste diameter van ten minste 10 mm heeft. Deze laesie mag niet eerder met bestraling zijn behandeld (hoewel het gebied mogelijk wel is bestraald voordat de laesie optrad).
11. Patiënt is geïnteresseerd om deel te nemen aan het onderzoek, inclusief de verplichte biopsieën op een metastatische plaats/plaats vóór aanvang van de studiebehandeling.

12. Klinisch en/of radiografisch gedocumenteerde meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria of botziekte met ten minste één overwegend lytische of gemengde botlaesie. Voor meetbare ziekte moet ten minste één ziekteplaats de grootste tumordiameter hebben van ten minste:

    1. 10 mm indien gemeten met CT-scan, echografie of lichamelijk onderzoek
    2. 20 mm indien gemeten met thoraxfoto
    3. 15 mm bij verdacht vergrote lymfeklier (korte as) zie Eisenhauer et al. voor meer details Alle radiologische onderzoeken moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd (35 dagen indien negatief).

13. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie gedefinieerd als laboratoriumtests binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving:

    1. Hematologie: absolute granulocyten > 1,5 x 109/l, bloedplaatjes > 100 x 109/l
    2. Biochemie: bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT en INR ≤ 1,5 x ULN of door de instelling geaccepteerde waarden voor biopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.
15. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt door de patiënt.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer, mTOR- of PI3K-remmer, fulvestrant of capecitabine. Kortdurende (<28 dagen) blootstelling aan mTOR of PI3K-remmer in de (neo)adjuvante setting is toegestaan.
2. Meer dan één eerdere chemotherapielijn voor uitgezaaide borstkanker. Eerdere (neo)adjuvante chemotherapie of voor radicaal behandelde lokale of regionale terugval is toegestaan ​​naast één eerdere chemotherapielijn voor gemetastaseerde borstkanker. 21 dagen of langer. Als een behandeling met cytotoxische chemotherapie werd stopgezet om een ​​andere reden dan ziekteprogressie en de beslissing tot stopzetting werd genomen binnen 21 dagen na het starten ervan, dan telt deze behandeling niet als een "eerdere lijn van chemotherapie". Chemotherapieregimes die uit meer dan één geneesmiddel bestaan, worden beschouwd als één therapielijn.
3. Geen meetbare laesies die vatbaar zijn voor biopsie (bijv. pleurale effusie, ascites, huiduitslag, sclerotisch bot enz.).
4. CZS-metastasen tenzij asymptomatisch en adequaat onder controle te krijgen met chirurgie of radiotherapie. Stabiele CZS-ziekte wordt gedefinieerd als CZS-metastasen of navelstrengcompressie die definitief zijn behandeld en de patiënt klinisch stabiel is van anticonvulsiva en steroïden gedurende ten minste 4 weken vóór randomisatie.
5. Leptomeningeale carcinomatose
6. Gevorderde, symptomatische viscerale verspreiding (viscerale crisis) met risico op levensbedreigende complicaties op korte termijn.
7. Gelijktijdige maligniteit van elke plaats, behalve adequaat gecontroleerd beperkt basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ melanoom of carcinoom in situ van de cervix.

8. Actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
   2. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   3. Gedocumenteerde cardiomyopathie
   4. QTc > 480 msec zoals gemeten met de formule van Bazett, familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes.
   5. Ongecontroleerde hypertensie.
9. Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden herkend als sterke remmers of inductoren van het iso-enzym CYP3A (inclusief, maar niet beperkt tot - zie tabel 6 - Rifabutine, Rifampicine, Claritromycine, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telitromycine) continu gedurende ten minste 7 dagen gedurende een willekeurige periode in de laatste 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
10. Proefpersonen met bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DHPD)-deficiëntie of eerdere ernstige reacties op een fluoropyrimidine.
11. Bekende stollingsafwijkingen zoals bloedingsdiathese of lopende behandeling met anticoagulantia die intramusculaire toediening van geneesmiddelen onmogelijk maken.
12. Doorgaande zwangerschap of borstvoeding.
13. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
14. Een eerdere metastatische tumorbiopsie die naar verluidt negatief was voor zowel de oestrogeenreceptor als de progesteronreceptor (d.w.z. <1% voor beide), of positief voor HER2-status (versterkte ERBB2).