Multisenterstudie for å validere niPGT-A (niPGT-A)
En prospektiv, observasjons, multisenter, internasjonal studie for å validere en ikke-invasiv preimplantasjonsgenetisk test for embryoaneuploidi i brukte kulturmedier (niPGT-A).
Unormalt kromosomantall, eller aneuploidi, er vanlig hos menneskelige embryoer. Det er ansvarlig for mer enn halvparten av alle spontanaborter, og det er den viktigste årsaken til medfødte misdannelser. Dessuten har det blitt beskrevet at aneuploidi også kan påvirke embryoimplantasjon. Derfor er det å velge embryoer som har den beste sjansen til å implanteres og vokse til en sunn baby et av de viktigste trinnene innen assistert befruktning.
Nylige fremskritt innen genetiske teknologier, slik som Next-Generation Sequencing (NGS), har gjort det mulig å oppdage aneuploidi med større følsomhet. Anvendelsen av denne teknikken på trophectoderm biopsier, tatt fra embryoer før overføring til livmoren, har gitt innsikt i den kliniske effekten av kromosomstatus. Denne prosessen med å screene embryoer for å sikre at de har riktig antall kromosomer og for å se etter eventuelle strukturelle abnormiteter i kromosomene kalles Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy (PGT-A). Det krever spesifikt utstyr og trent personell som vil legge til kostnader og risiko, så ikke-invasive teknikker søkes som et alternativ. Disse ikke-invasive prosedyrene har blitt utforsket av noen grupper som analyserer det brukte kulturmediet der embryoet inkuberes frem til tidspunktet for overføring eller frysing. I daglig rutine blir dette mediet kastet etter endt embryokultur, men det er rapportert at det inneholder spor av embryonalt cellefritt DNA (cfDNA) som kan representere den genetiske belastningen til embryoet. For øyeblikket er det imidlertid en høy variasjon i resultater på tvers av studier, med en prosentandel av samsvarende resultater mellom media og trophectoderm-biopsien som varierer fra 3,5 til 85,7%.
Derfor er hovedmålet med dette prosjektet å validere en ny ikke-invasiv metode for PGT-A (niPGT-A), basert på forbedret innsamling og analyse av kulturmediene for å oppnå høyere sensitivitets- og spesifisitetshastigheter og redusere effekten av noen iboende vanskeligheter som lav embryonal cfDNA-inngang, mosaikk og mors forurensning.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Menneskelige embryoer har høyere aneuploidirate (20-80%) enn andre arter. En betydelig andel av disse aneuploide embryoene har evnen til å nå blastocyststadiet. Men, avhengig av typen aneuploidi, vil noen mislykkes med å implantere i livmoren, mens andre vil implantere, men vil ikke være i stand til å utføre tidlig embryonal utvikling (abort), eller svært sjelden, resultere i levendefødte barn med spesifikke abnormiteter. Det er derfor viktig å identifisere aneuploide embryoer Det er viktig å identifisere embryoer med risiko for aneuploide kromosomer hos pasienter med avansert maternal alder (AMA), tilbakevendende implantasjonssvikt (RIF) eller tilbakevendende spontanabort (RM).
Identifikasjon av aneuploidier er spesielt viktig i embryoer fra pasienter med høyere aneuploidirisiko, slik som de med avansert morsalder (AMA), tilbakevendende implantasjonssvikt (RIF) eller tilbakevendende spontanabort (RM). Derfor er normal embryomorfologi og utvikling avhengig av det kromosomale komplementet.
PGT-A-teknikk analyserer hele kromosominnholdet i en enkelt celle med høy sensitivitet og spesifisitet, men krever en invasiv biopsi for å få embryonalt materiale for den genetiske analysen. Derfor vil ikke-invasive metoder for å erstatte den eksisterende invasive testmetoden være nyttige for å forbedre mødre- og fostersikkerhet.
Nylig har det vært mange forskningsfremskritt innen genetisk testing. Cellefritt DNA (cfDNA) er observert i brukte embryokulturmedier. Opprinnelsen til cfDNA på blastocyststadiet kan tilskrives apoptotiske hendelser som kan oppstå under normal utvikling. Dette har oppmuntret ulike forskningsgrupper til å utføre analyser brukt kulturmedier.
Ulike studier ble i utgangspunktet utført for å oppdage spesifikke gener assosiert med monogene lidelser (MTHFR9, HBA1/HBA210, SRY11). Nylig har ikke-invasiv PGT-A blitt utviklet, med svært varierende resultater på konkordansraten (3,5 %, 59,1 %, og 85,7 %, 30,6 %). Den kromosomale statusen til embryoet fra DNA tilstede i det brukte kulturmediet ble sammenlignet med den som ble oppnådd etter standardprotokollen ved bruk av trophectoderm biopsi. Forskjellen i de rapporterte resultatene kan relateres til de forskjellige metodene som ble brukt fordi forskjellige amplifikasjons- og deteksjonsmetoder -aCGH eller NGS- ble brukt. Dessuten ble konkordansratene definert forskjellig på hver studie, det vil si at aneuploide resultater i brukte kulturmedier og trophectoderm-biopsi kan betraktes som samsvarende til tross for at de ikke viser de samme aneuploide kromosomene.
Virkningen av kulturforhold i effektiviteten til den ikke-invasive tilnærmingen er undersøkt av Hammond et al, (2016). De fant at det konsekvent var et svært lavt nivå av DNA-forurensning (mitokondriell og kjernefysisk DNA) i mediekontroller, fra tre forskjellige typer kommersielle medier, som ikke hadde blitt eksponert for embryoer. Det lave grunnlinjenivået av DNA-kontaminering som er observert antas å stamme fra proteintilskuddet til kulturmediet.
Til slutt kan det være påvirkning av to relevante faktorer på PGT-A: kontaminering med mors DNA fra granulosaceller (MCC) og mosaikk.
For å forbedre resultatene av IVF-programmer (in vitro fertilisering), er det behov for å identifisere embryoet med høyest implantasjonspotensial. Embryokromosomal analyse tillater valg av euploide embryoer, som har en høyere implantasjonssuksessrate.
Utviklingen av en ikke-invasiv PGT-A-protokoll vil forbedre de nåværende metodikkene som brukes for å identifisere de euploide embryoene og unngå den skadelige effekten av biopsien på embryoet og redusere de økonomiske kostnadene.
Den opprinnelige estimerte prøvestørrelsen som ble beregnet var 3245 embryoer (hvert embryo regnes som et emne i studien), tatt i betraktning en frafallsrate på 30 %.
Data vil bli gruppert og analysert ved Igenomix på tre tidspunkter av studien: når 25 embryoer fra hvert senter er behandlet (for å vurdere implementeringen av metodikken), etter at 30 % av prøvene er behandlet (som en midlertidig sjekk resultatene) og på slutten av studien for den endelige analysen inkludert oppfølging av det kliniske resultatet.
Etter interimanalysen utført ved 30 % av rekrutteringen, er den totale prøvestørrelsen beregnet på nytt til 2620 prøver, tatt i betraktning en frafallsprosent på 5 % i henhold til frafallet observert under interimanalysen. Resultatene av interimanalysen publisert i Rubio et al., AJOG 2020.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Buenos Aires, Argentina, C1425DGQ
- Pregna Medicina Reproductiva
-
-
-
-
Porto Alegre
-
Boa Vista, Porto Alegre, Brasil, 91330-002
- Nilo Frantz - Centro de Reprodução Humana
-
-
-
-
California
-
San Diego, California, Forente stater, 92130
- San Diego Fertility Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02109
- Boston IVF Fertility Clinic
-
-
Washington
-
Arlington, Washington, Forente stater, 22203
- Dominion Fertility
-
-
-
-
Roma
-
Rome, Roma, Italia, 00197
- Genera Rome
-
-
-
-
Cdmx
-
Mexico City, Cdmx, Mexico, 05120
- NASCERE
-
-
-
-
-
Lima, Peru, 15036
- Inmater - Clínica de Fertilidad
-
-
-
-
-
Madrid, Spania, 28036
- ProcreaTec
-
-
-
-
-
Istanbul, Tyrkia, 07720
- Bahçeci Group
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- PGT-A tilfeller med trophectoderm biopsi og SET for enhver medisinsk indikasjon og signert skriftlig informert samtykkeskjema godkjent av EC/IRB etter å ha blitt behørig informert om forskningens art og frivillig akseptert å delta i studien.
- ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection), IVF (In Vitro Fertilization) eller ICSI/IVF utført i ferske oocytter fra par er tillatt.
Merk: Donorsæd er tillatt.
- Kun friske oocytter tillatt.
- Fersk og utsatt embryooverføring er tillatt. Merk: Ved utsatt embryooverføring må embryoer alltid forglasses etter blastocystbiopsien.
- Alder: 20-44 år (begge inkludert).
Ekskluderingskriterier:
- En kjent unormal karyotype hos et medlem av paret.
- Preimplantasjonsgenetisk testing for monogene sykdommer (PGT-M) eller preimplantasjonsgenetisk testing for strukturelle omorganiseringer (PGT-SR) tilfeller ekskludert.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Annen
- Tidsperspektiver: Potensielle
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Embryoer som gjennomgår PGT-A / niPGT-A
Embryoer fra IVF-pasienter mellom 20 og 44 år, som gjennomgår PGT-A for enhver medisinsk indikasjon, med egne oocytter eller eggdonasjonssykluser og med enkelt embryooverføring (SET)
|
PGT-A vil bli utført etter vanlig klinisk praksis: Trophectoderm biopsiprøver fra blastocyster analyseres av NGS for å screene for numeriske kromosomavvik.
Ikke-invasiv preimplantasjons genetisk test for embryoaneuploidi som analyserer det brukte kulturmediet der embryoet inkuberes frem til tidspunktet for forglasning.
Dette mediet inneholder spor av embryonalt cellefritt DNA (cfDNA) som kan representere den genetiske belastningen til embryoet.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kromosomstatus til embryoene
Tidsramme: 6 til 7 dager med embryoutvikling
|
Overensstemmelse om antall og struktur av kromosomene mellom analyseresultater av biopsi og brukte blastocystmedieprøver.
|
6 til 7 dager med embryoutvikling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Levende fødselsrate
Tidsramme: 40 uker
|
Antall babyer født per embryooverføring
|
40 uker
|
|
Graviditetsrate
Tidsramme: 20 uker
|
Antall graviditeter per embryooverføring
|
20 uker
|
|
Klinisk spontanabortrate
Tidsramme: 20 uker
|
Antall kliniske spontanaborter per totalt antall svangerskap
|
20 uker
|
|
Analyse av unnfangelsesprodukter (POC)
Tidsramme: Inntil 20 uker
|
Morkake- og/eller fostervev som forblir i livmoren etter et spontant svangerskapstap
|
Inntil 20 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studiestol: Carlos Simón, MD PhD, Igenomix
- Hovedetterforsker: Carmen Rubio, BSc PhD, Igenomix
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- IGX1-NIP-CS-18-02-SUB1
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .