Studie av ADCT-301 hos pasienter med utvalgte avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle prosedyrer.
2. Mannlig eller kvinnelig pasient i alderen 18 år eller eldre.

3. Patologisk diagnose av solid tumor malignitet som er lokalt avansert eller metastatisk på tidspunktet for screening:

   Del 1 Doseskalering camidanlumab tesirin som monoterapi:

   Utvalgte avanserte solide svulster: kolorektal, hode og nakke, NSCLC, mage- og spiserørskreft, bukspyttkjertel, blære, nyrecellekarsinom, melanom, TNBC og kreft i eggstokkene og egglederne

   Del 1 Doseeskalering av camidanlumab tesirin i kombinasjon med pembrolizumab:

   Utvalgte avanserte solide svulster: kolorektal kreft, mage-øsofaguskreft, eggstokkreft/egglederkreft, bukspyttkjertelkreft, ikke-småcellet lungekreft og melanom.

   Merk: For tykktarmskreft, mage-øsofaguskreft, eggstokkreft/egglederkreft, bukspyttkjertelkreft mismatch reparasjon (MMR) / mikrosatellitt stabilitet (MSS) / mikrosatellitt ustabilitet (MSI) status er obligatorisk. Hvis MMR/MSS/MSI-status ikke er tilgjengelig ved underskrift av det informerte samtykket, bør testen utføres før syklus 1 dag 1 (C1D1).

   Del 2 Doseekspansjon camidanlumab tesirin i kombinasjon med pembrolizumab:

   • Gruppe 1: En av indikasjonene identifisert i del 1, hvor det ble sett minst 1 respons (PR eller CR).
   • Gruppe 2: Pasienter med avanserte solide svulster og MSI-H/dMMR-status, som har mottatt et tidligere regime som inneholder PD-1/PD-L1-hemmere, der den beste responsen var CR, PR eller SD ≥4 måneder, og deretter utviklet seg under behandling med det PD-1/PD-L1-hemmerbaserte regimet.

   Merk: Maksimalt 4 pasienter med samme indikasjon vil tillates i denne kurvgruppen.

4. Pasienter som er refraktære eller intolerante overfor eksisterende behandling(er) som er kjent for å gi klinisk fordel for tilstanden deres.
5. Pasienter med avansert/metastatisk kreft, med målbar sykdom som bestemt av RECIST v1.1 eller immunrelaterte responskriterier (irRC)/ immunrelaterte responsevalueringskriterier i solide svulster (irRECIST)/ immunrelaterte responsevalueringskriterier i solide svulster ( iRECIST)/ immunmodifisert responsevalueringskriterier i solide svulster (imRECIST) i henhold til etterforskers skjønn.

6. A) For camidanlumab tesirin som monoterapi: Pasienten må ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi og være villig til å gjennomgå nye biopsiprosedyrer (minimum 3 pass hver) før første dose, i henhold til den behandlende institusjonens retningslinjer.

   B) Pasienter inkludert i den parede biopsi-kohorten må i tillegg være villige til å gjennomgå nye biopsiprosedyrer (minimum 3 passeringer hver) etter å ha mottatt minst 1 dose studiemedisin.

   C) For camidanlumab tesirin i kombinasjon med pembrolizumab: Pasienten må enten ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi og må gi ny tumorbiopsi før C1D1, eller ha tilstrekkelig tilgjengelig arkivsvulstvev (biopsiert etter siste sykdomsprogresjon, og i situasjonen der pasienten ikke har mottatt ytterligere anti-kreftbehandling mellom progresjonen og C1D1). Pasienter må også være villige til å gjennomgå nye biopsiprosedyrer (minimum 3 passeringer hver) etter å ha mottatt minst 1 dose studiebehandling, i henhold til den behandlende institusjonens retningslinjer.

7. ECOG ytelsesstatus 0-1.
8. Pasient med forventet levealder ≥ 3 måneder i henhold til etterforskers vurdering.

9. Tilstrekkelig organfunksjon som definert ved å screene laboratorieverdier innenfor følgende parametere:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μL (av vekstfaktorer minst 72 timer).
   2. Blodplateantall ≥100 × 10^3/μL uten transfusjon de siste 10 dagene.
   3. Hemoglobin ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) (tidligere transfusjon tillatt).
   4. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller gammaglutamyltransferase (GGT) ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis det ikke er leverpåvirkning; ALAT eller ASAT ≤5 × ULN hvis det er leverpåvirkning.
   5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (pasienter med kjent Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin opp til ≤3 × ULN med direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN).
   6. Blodkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen.
10. Negativ beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest innen 7 dager før start av studiemedikament for kvinner i fertil alder (WOCBP).
11. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for informert samtykke til minst 9,5 måneder etter siste dose av camidanlumab tesirin eller 4 måneder etter siste dose med pembrolizumab, avhengig av hva som er den siste. Menn med kvinnelige partnere som er i fertil alder må samtykke i å bruke kondom når de er seksuelt aktive eller praktisere total avholdenhet fra tidspunktet for informert samtykke til minst 6,5 måneder etter at pasienten har mottatt sin siste dose av camidanlumab tesirin eller 4 måneder etter siste dose. av pembrolizumab, avhengig av hva som er den siste.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen undersøkelsesintervensjonsstudie.
2. Tidligere terapi med et CD25 (IL-2R) antistoff.
3. Kjent historie med ≥grad 3 overfølsomhet overfor et terapeutisk antistoff.
4. Pasienter med tidligere solid organ eller allogen benmargstransplantasjon.
5. Anamnese med symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]) (pasienter med vitiligo, hypofysisme og rester av diabetes mellitus, type 1, hypofysisme autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning kan bli registrert).
6. Anamnese med nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. polyradikulopati inkludert Guillain-Barré syndrom og myasthenia gravis) eller annen autoimmun sykdom i sentralnervesystemet (f.eks. poliomyelitt, multippel sklerose).

7. Anamnese med nylig infeksjon (innen 4 uker etter C1D1) forårsaket av et patogen kjent for å være assosiert med GBS, for eksempel: herpes simplex virus 1/2 (HSV1, HSV2), varicella zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) ), cytomegalovirus (CMV), meslinger, influensa A, Zika-virus, Chikungunya-virus, mycoplasma lungebetennelse, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 eller alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Merk: En influensatest og en patogenrettet SARS-CoV-2-test (som polymerasekjedereaksjon [PCR]) er obligatoriske og må være negative før studiebehandling startes (tester skal utføres 3 dager eller mindre før dosering på C1D1 ; Ytterligere 2 dager er tillatt i tilfelle logistiske problemer for å motta resultatene i tide).

8. Kjent seropositiv og krever antiviral terapi for humant immunsvikt (HIV)-virus, hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Merk: Testing er ikke obligatorisk for å være kvalifisert, men bør vurderes hos pasienter med høy risiko for disse infeksjonene; testing er obligatorisk hvis status er ukjent.
9. Anamnese med Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse.
10. Unnlatelse av å komme seg til ≤grad 1 (vanlige terminologikriterier for bivirkninger versjon 4.0 [CTCAE versjon 4.0]) fra akutt ikke-hematologisk toksisitet (til ≤grad 2 for nevropati eller alopecia), på grunn av tidligere behandling, før screening.
11. Symptomatiske CNS-metastaser eller tegn på leptomeningeal sykdom (hjerne-MR eller tidligere dokumentert cerebrospinalvæske [CSF]-cytologi). Tidligere behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er tillatt forutsatt at den siste behandlingen (systemisk kreftbehandling og/eller lokal strålebehandling) ble fullført ≥4 uker før dag 1, bortsett fra bruk av lav dose steroider på en taper (dvs. opptil 10 mg prednison eller tilsvarende på dag 1 og påfølgende dager er tillatt hvis de trappes ned). Pasienter med diskrete durale metastaser er kvalifisert.
12. Klinisk signifikant væskeansamling i tredje rom (dvs. ascites som krever drenering eller pleural effusjon som enten krever drenering eller assosiert med kortpustethet).
13. Aktiv diaré CTCAE grad 2 eller en medisinsk tilstand assosiert med kronisk diaré (som irritabel tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom).
14. Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling.
15. Aktiv blødningsdiatese eller signifikant antikoagulasjon (internasjonalt normalisert forhold [INR] ≥2,0).
16. Ammende eller gravid.
17. Signifikante medisinske komorbiditeter, inkludert ukontrollert hypertensjon (blodtrykk [BP] ≥160 mmHg systolisk og/eller ≥110 mmHg diastolisk gjentatte ganger med eller uten antihypertensive medisiner), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (større enn New York Heart Association klasse II), elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi, koronar angioplastikk eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening, alvorlig ukontrollert atriell eller ventrikulær hjertearytmi, dårlig kontrollert diabetes, aktiv sårdannelse i øvre gastrointestinale (GI)-kanal eller GI-blødning, eller alvorlig pulmonal sykdom.
18. Større kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi eller annen antineoplastisk terapi innen 14 dager før start av studiemedikamentet (C1D1), bortsett fra kortere hvis godkjent av sponsoren. For cytotoksiske midler som har stor forsinket toksisitet, f.eks. mitomycin C og nitrosoureas, er 4 uker indisert som utvaskingsperiode. For pasienter som mottar systemisk anticancer-immunterapi (i motsetning til intralesjon) som fører til aktivering av Teffs og/eller øker Teff/Treg-forholdet, slik som anti-PD-1-antistoffer, er 4 uker indisert som utvaskingsperioden.
19. Bruk av andre eksperimentelle medisiner innen 14 dager før start av studiemedikamentet (C1D1).

20. Pasienter som trenger samtidig immunsuppressive midler eller kronisk behandling med kortikosteroider unntatt:

    • erstatningsdosesteroider ved binyrebarkinsuffisiens
    • aktuelle, inhalerte, nasale og oftalmiske steroider er tillatt.
21. Planlagt levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandling og under studiebehandling.
22. Medfødt langt QT-syndrom, eller et korrigert QTcF-intervall på ≥ 480 ms, ved screening (med mindre sekundært til pacemaker eller grenblokk).
23. Aktiv andre primære malignitet bortsett fra ikke-melanom hudkreft, ikke-metastatisk prostatakreft, in situ livmorhalskreft, duktalt eller lobulært karsinom in situ av brystet, eller annen malignitet som sponsorens medisinske monitor og etterforsker er enige om og dokumenterer ikke bør være ekskluderende .
24. Enhver annen betydelig medisinsk sykdom, abnormitet eller tilstand som etter etterforskerens vurdering vil gjøre pasienten uegnet for studiedeltakelse eller sette pasienten i fare.
25. For pasienter behandlet med camidanlumab tesirin i kombinasjon med pembrolizumab: pasienter som er intolerante overfor checkpoint-hemmere eller med en historie med følgende ≥ Grad 3 immunrelaterte bivirkninger: hepatitt, nyre, okulær, nevrologisk, kardiovaskulær, revmatologisk og hematologisk.
26. For pasienter behandlet med camidanlumab tesirin i kombinasjon med pembrolizumab: pasienter med en historie med ikke-infeksiøs pneumonitt relatert til tidligere systemisk behandling og som trenger behandling med steroider i løpet av de siste 6 månedene før registrering.