Undersøgelse af ADCT-301 hos patienter med udvalgte avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for enhver procedure.
2. Mandlig eller kvindelig patient på 18 år eller ældre.

3. Patologisk diagnose af solid tumor malignitet, der er lokalt fremskreden eller metastatisk på tidspunktet for screening:

   Del 1 Dosiseskalering camidanlumab tesirin som monoterapi:

   Udvalgte fremskredne solide tumorer: kolorektal, hoved og nakke, NSCLC, mave- og spiserørskræft, bugspytkirtel, blære, nyrecellekarcinom, melanom, TNBC og kræft i æggestokke/æggeledere

   Del 1 Dosiseskalering af camidanlumab tesirin i kombination med pembrolizumab:

   Udvalgte fremskredne solide tumorer: kolorektal cancer, gastrisk-esophageal cancer, ovarie-/æggelederkræft, bugspytkirtelkræft, ikke-småcellet lungekræft og melanom.

   Bemærk: For kolorektal cancer, gastrisk-esophageal cancer, ovarie-/æggeledercancer, bugspytkirtelcancer mismatch reparation (MMR) / mikrosatellit stabilitet (MSS) / mikrosatellit ustabilitet (MSI) status er obligatorisk. Hvis MMR/MSS/MSI-status ikke er tilgængelig ved underskrift af det informerede samtykke, skal testen udføres før cyklus 1 dag 1 (C1D1).

   Del 2 Dosisudvidelse af camidanlumab tesirin i kombination med pembrolizumab:

   • Gruppe 1: En af indikationerne identificeret i del 1, hvor der blev set mindst 1 respons (PR eller CR).
   • Gruppe 2: Patienter med fremskredne solide tumorer og MSI-H/dMMR-status, som har modtaget et tidligere regime indeholdende PD-1/PD-L1-hæmmere, hvor det bedste respons var CR, PR eller SD ≥4 måneder, og derefter udviklede sig under behandling med det PD-1/PD-L1-hæmmerbaserede regime.

   Bemærk: Der vil højst være tilladt 4 patienter med samme indikation i denne kurvgruppe.

4. Patienter, der er refraktære over for eller intolerante over for eksisterende behandling(er), som vides at give kliniske fordele for deres tilstand.
5. Patienter med fremskreden/metastatisk cancer, med målbar sygdom som bestemt af RECIST v1.1 eller immunrelaterede responskriterier (irRC)/immunrelaterede responsevalueringskriterier i solide tumorer (irRECIST)/immunrelaterede responsevalueringskriterier i solide tumorer ( iRECIST)/ immunmodificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (imRECIST) i henhold til efterforskerens skøn.

6. A) For camidanlumab tesirin som monoterapi: Patienten skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være villig til at gennemgå nye biopsiprocedurer (minimum 3 gange hver) før første dosis i henhold til den behandlende institutions retningslinjer.

   B) Patienter inkluderet i parret biopsi-kohorten skal desuden være villige til at gennemgå nye biopsiprocedurer (minimum 3 gange hver) efter at have modtaget mindst 1 dosis af undersøgelseslægemidlet.

   C) For camidanlumab-tesirin i kombination med pembrolizumab: Patienten skal enten have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi og skal give frisk tumorbiopsi før C1D1, eller have tilstrækkeligt tilgængeligt arkivtumorvæv (biopsieret efter deres sidste sygdomsprogression, og i situationen) hvor patienten ikke har modtaget yderligere anti-cancerbehandling mellem deres progression og C1D1). Patienter skal også være villige til at gennemgå friske biopsiprocedurer (minimum 3 gange hver) efter at have modtaget mindst 1 dosis undersøgelsesbehandling i henhold til den behandlende institutions retningslinjer.

7. ECOG ydeevne status 0-1.
8. Patient med forventet levetid ≥ 3 måneder i henhold til Investigator vurdering.

9. Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved screening af laboratorieværdier inden for følgende parametre:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μL (fra vækstfaktorer mindst 72 timer).
   2. Blodpladetal ≥100 × 10^3/μL uden transfusion inden for de seneste 10 dage.
   3. Hæmoglobin ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) (forudgående transfusion tilladt).
   4. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller gammaglutamyltransferase (GGT) ≤2,5 × den øvre grænse for normal (ULN), hvis der ikke er leverpåvirkning; ALAT eller ASAT ≤5 × ULN, hvis der er leverpåvirkning.
   5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med kendt Gilberts syndrom kan have en total bilirubin op til ≤3 × ULN med direkte bilirubin ≤1,5 ​​× ULN).
   6. Blodkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen.
10. Negativ beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest inden for 7 dage før start af studielægemidlet til kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP).
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke indtil mindst 9,5 måneder efter den sidste dosis af camidanlumab tesirin eller 4 måneder efter den sidste dosis af pembrolizumab, alt efter hvad der er den seneste. Mænd med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge kondom, når de er seksuelt aktive eller praktisere total afholdenhed fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke til mindst 6,5 måneder efter, at patienten har modtaget sin sidste dosis camidanlumab tesirin eller 4 måneder efter sidste dosis. pembrolizumab, alt efter hvad der er senest.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i en anden undersøgelsesinterventionsundersøgelse.
2. Forudgående terapi med et CD25 (IL-2R) antistof.
3. Kendt historie med ≥grad 3 overfølsomhed over for et terapeutisk antistof.
4. Patienter med tidligere solid organ- eller allogen knoglemarvstransplantation.
5. Anamnese med symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]) (patienter med vitiligo-diabetes, type 1-diabetes, hypofysisk mellitus, diabetes mellitus autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, kan tilmeldes).
6. Anamnese med neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. polyradikulopati inklusive Guillain-Barré syndrom og myasthenia gravis) eller anden autoimmun sygdom i centralnervesystemet (f.eks. poliomyelitis, multipel sklerose).

7. Anamnese med nylig infektion (inden for 4 uger efter C1D1) forårsaget af et patogen, der vides at være forbundet med GBS, for eksempel: herpes simplex virus 1/2 (HSV1, HSV2), varicella zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) ), cytomegalovirus (CMV), mæslinger, influenza A, Zika virus, Chikungunya virus, mycoplasma lungebetændelse, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 eller alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Bemærk: En influenzatest og en patogenstyret SARS-CoV-2-test (såsom polymerasekædereaktion [PCR]) er obligatoriske og skal være negative før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (test skal udføres 3 dage eller mindre før dosering på C1D1 ; yderligere 2 dage er tilladt i tilfælde af logistiske problemer for at modtage resultaterne til tiden).

8. Kendt seropositive og kræver anti-viral terapi for human immundefekt (HIV) virus, hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV). Bemærk: Test er ikke obligatorisk for at være berettiget, men bør overvejes hos patienter med høj risiko for disse infektioner; test er obligatorisk, hvis status er ukendt.
9. Anamnese med Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse.
10. Manglende genopretning til ≤Grade 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 [CTCAE version 4.0]) fra akut ikke-hæmatologisk toksicitet (til ≤Grade 2 for neuropati eller alopeci) på grund af tidligere behandling før screening.
11. Symptomatiske CNS-metastaser eller tegn på leptomeningeal sygdom (hjerne-MR eller tidligere dokumenteret cerebrospinalvæske [CSF]-cytologi). Tidligere behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er tilladt, forudsat at den sidste behandling (systemisk anticancerterapi og/eller lokal strålebehandling) blev afsluttet ≥4 uger før dag 1 undtagen brug af lav dosis af steroider på en taper (dvs. op til 10 mg prednison eller tilsvarende på dag 1 og på hinanden følgende dage er tilladt, hvis de nedtrappes). Patienter med diskrete durale metastaser er kvalificerede.
12. Klinisk signifikant væskeakkumulering i tredje rum (dvs. ascites, der kræver dræning eller pleural effusion, der enten kræver dræning eller er forbundet med åndenød).
13. Aktiv diarré CTCAE Grade 2 eller en medicinsk tilstand forbundet med kronisk diarré (såsom irritabel tyktarm, inflammatorisk tarmsygdom).
14. Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.
15. Aktiv blødningsdiatese eller signifikant antikoagulering (international normaliseret ratio [INR] ≥2,0).
16. Ammende eller gravid.
17. Signifikante medicinske komorbiditeter, herunder ukontrolleret hypertension (blodtryk [BP] ≥160 mmHg systolisk og/eller ≥110 mmHg diastolisk gentagne gange med eller uden antihypertensiv medicin), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (større end New York Heart Association klasse II), elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi, koronar angioplastik eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening, svær ukontrolleret atriel eller ventrikulær hjertearytmi, dårligt kontrolleret diabetes, aktiv sårdannelse i den øvre gastrointestinale (GI) kanal eller GI-blødning, eller alvorlig pulmonal sygdom.
18. Større operation, strålebehandling, kemoterapi eller anden anti-neoplastisk terapi inden for 14 dage før start af studielægemidlet (C1D1), undtagen kortere, hvis det er godkendt af sponsoren. For cytotoksiske midler, der har større forsinket toksicitet, f.eks. mitomycin C og nitrosoureas, er 4 uger angivet som udvaskningsperiode. For patienter, der modtager systemiske anticancer-immunterapier (i modsætning til intralæsional), som fører til aktivering af Teffs og/eller øger Teff/Treg-forholdet, såsom anti-PD-1-antistoffer, er 4 uger angivet som udvaskningsperioden.
19. Brug af enhver anden eksperimentel medicin inden for 14 dage før start af studielægemidlet (C1D1).

20. Patienter, der kræver samtidig immunsuppressive midler eller kronisk behandling med kortikosteroider undtagen:

    • erstatningsdosis steroider ved binyrebarkinsufficiens
    • topiske, inhalerede, nasale og oftalmiske steroider er tilladt.
21. Planlagt levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsesbehandlingen.
22. Kongenitalt langt QT-syndrom eller et korrigeret QTcF-interval på ≥ 480 ms ved screening (medmindre sekundært til pacemaker eller bundtgrenblok).
23. Aktiv anden primær malignitet bortset fra non-melanom hudcancer, ikke-metastatisk prostatacancer, in situ livmoderhalskræft, duktalt eller lobulært karcinom in situ i brystet eller anden malignitet, som sponsorens medicinske monitor og investigator er enige om og dokumenterer ikke bør være ekskluderende .
24. Enhver anden væsentlig medicinsk sygdom, abnormitet eller tilstand, der efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen eller sætte patienten i fare.
25. For patienter behandlet med camidanlumab tesirin i kombination med pembrolizumab: patienter, der er intolerante over for checkpoint-hæmmere eller med en anamnese med følgende ≥ Grad 3 immunrelaterede bivirkninger: hepatitis, nyre, okulær, neurologisk, kardiovaskulær, reumatologisk og hæmatologisk.
26. Til patient behandlet med camidanlumab tesirin i kombination med pembrolizumab: patienter med en anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis relateret til tidligere systemisk behandling, og som har behov for behandling med steroider inden for de sidste 6 måneder før indskrivning.