Estudo de ADCT-301 em pacientes com tumores sólidos avançados selecionados

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento.
2. Paciente do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.

3. Diagnóstico patológico de malignidade de tumor sólido localmente avançado ou metastático no momento da triagem:

   Parte 1 Aumento da dose de camidanlumabe tesirina como monoterapia:

   Tumores sólidos avançados selecionados: colorretal, cabeça e pescoço, NSCLC, câncer gástrico e esofágico, pâncreas, bexiga, carcinoma de células renais, melanoma, TNBC e câncer de ovário/trompa de Falópio

   Parte 1 Escalonamento de dose de camidanlumabe tesirina em combinação com pembrolizumabe:

   Tumores sólidos avançados selecionados: câncer colorretal, câncer gástrico-esofágico, câncer de ovário/trompas de falópio, câncer de pâncreas, câncer de pulmão de células não pequenas e melanoma.

   Observação: Para câncer colorretal, câncer gástrico-esofágico, câncer de ovário/trompas de Falópio, cânceres pancreáticos, o status de reparo incompatível (MMR) / estabilidade de microssatélites (MSS) / instabilidade de microssatélites (MSI) é obrigatório. Se o status MMR/MSS/MSI não estiver disponível na assinatura do consentimento informado, o teste deve ser realizado antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).

   Parte 2 Expansão da dose de camidanlumabe tesirina em combinação com pembrolizumabe:

   • Grupo 1: Uma das indicações identificadas na Parte 1, para a qual foi observada pelo menos 1 resposta (PR ou CR).
   • Grupo 2: Pacientes com tumores sólidos avançados e status MSI-H/dMMR, que receberam um regime anterior contendo inibidores de PD-1/PD-L1, para os quais a melhor resposta foi CR, PR ou SD ≥4 meses, e então progrediu durante o tratamento com o regime baseado em inibidores de PD-1/PD-L1.

   Obs.: Neste grupo de cestas serão permitidos no máximo 4 pacientes com a mesma indicação.

4. Pacientes refratários ou intolerantes à(s) terapia(s) existente(s) conhecida(s) por fornecer benefício clínico para sua condição.
5. Pacientes com câncer avançado/metastático, com doença mensurável conforme determinado pelo RECIST v1.1 ou Critérios de resposta relacionados ao sistema imunológico (irRC)/Critérios de avaliação de resposta relacionados ao sistema imunológico em tumores sólidos (irRECIST)/Critérios de avaliação de resposta relacionados ao sistema imunológico em tumores sólidos ( iRECIST)/critérios de avaliação de resposta imunomodificados em tumores sólidos (imRECIST) a critério do investigador.

6. A) Para camidanlumab tesirina como monoterapia: O paciente deve ter um local da doença passível de biópsia e estar disposto a se submeter a novos procedimentos de biópsia (mínimo de 3 passes cada) antes da primeira dose, de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento.

   B) Os pacientes incluídos na coorte de biópsia pareada devem, além disso, estar dispostos a passar por novos procedimentos de biópsia (mínimo de 3 passagens cada) após receber pelo menos 1 dose do medicamento do estudo.

   C) Para camidanlumabe tesirina em combinação com pembrolizumabe: O paciente deve ter um local de doença passível de biópsia e deve fornecer biópsia de tumor fresco antes de C1D1, ou ter tecido tumoral de arquivo disponível suficiente (biópsia após a última progressão da doença e na situação onde o paciente não recebeu nenhuma terapia anti-câncer adicional entre sua progressão e C1D1). Os pacientes também devem estar dispostos a se submeter a novos procedimentos de biópsia (mínimo de 3 passagens cada) após receber pelo menos 1 dose do tratamento do estudo, de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento.

7. Status de desempenho ECOG 0-1.
8. Paciente com expectativa de vida ≥ 3 meses conforme avaliação do investigador.

9. Função adequada do órgão, conforme definido pela triagem de valores laboratoriais dentro dos seguintes parâmetros:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^3/μL (sem fatores de crescimento por pelo menos 72 horas).
   2. Contagem de plaquetas ≥100 × 10^3/μL sem transfusão nos últimos 10 dias.
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) (transfusão prévia permitida).
   4. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou gama glutamil transferase (GGT) ≤ 2,5 × o limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento do fígado; ALT ou AST ≤5 × LSN se houver envolvimento do fígado.
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem apresentar bilirrubina total de até ≤3 × LSN com bilirrubina direta ≤1,5 ​​× LSN).
   6. Creatinina sanguínea ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault.
10. Teste de gravidez beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) negativo dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP).
11. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento em que dão consentimento informado até pelo menos 9,5 meses após a última dose de camidanlumabe tesirina ou 4 meses após a última dose de pembrolizumabe, o que for mais recente. Homens com parceiras em idade fértil devem concordar em usar preservativo quando sexualmente ativos ou praticar abstinência total desde o momento de dar consentimento informado até pelo menos 6,5 meses após o paciente receber sua última dose de camidanlumabe tesirina ou 4 meses após a última dose de pembrolizumabe, o que for mais recente.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo intervencional investigativo.
2. Terapia prévia com um anticorpo CD25 (IL-2R).
3. História conhecida de hipersensibilidade ≥Grau 3 a um anticorpo terapêutico.
4. Pacientes com transplante prévio de órgão sólido ou alogênico de medula óssea.
5. História de doença autoimune sintomática (p. condição autoimune que requer apenas reposição hormonal pode ser incluída).
6. História de neuropatia considerada de origem autoimune (por exemplo, polirradiculopatia incluindo síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis) ou outra doença autoimune do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, poliomielite, esclerose múltipla).

7. História de infecção recente (dentro de 4 semanas de C1D1) causada por um patógeno conhecido por estar associado à GBS, por exemplo: vírus herpes simplex 1/2 (HSV1, HSV2), vírus varicela zoster (VZV), vírus Epstein-Barr (EBV ), citomegalovírus (CMV), sarampo, Influenza A, vírus Zika, vírus Chikungunya, pneumonia por micoplasma, Campylobacter jejuni, enterovírus D68 ou coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2).

   Nota: Um teste de influenza e um teste de SARS-CoV-2 direcionado a patógeno (como reação em cadeia da polimerase [PCR]) são obrigatórios e devem ser negativos antes de iniciar o tratamento do estudo (testes a serem realizados 3 dias ou menos antes da dosagem em C1D1 ; são permitidos 2 dias adicionais em caso de problemas logísticos para receber os resultados a tempo).

8. Soropositivo conhecido e que requer terapia antiviral para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Nota: O teste não é obrigatório para ser elegível, mas deve ser considerado em pacientes com alto risco para essas infecções; o teste é obrigatório se o status for desconhecido.
9. História de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.
10. Falha na recuperação para ≤Grau 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4.0 [CTCAE versão 4.0]) de toxicidade aguda não hematológica (para ≤Grau 2 para neuropatia ou alopecia), devido a terapia anterior, antes da triagem.
11. Metástases sintomáticas do SNC ou evidência de doença leptomeníngea (RM cerebral ou citologia do líquido cefalorraquidiano [LCR] previamente documentada). Metástases do SNC assintomáticas previamente tratadas são permitidas, desde que o último tratamento (terapia anticancerígena sistêmica e/ou radioterapia local) tenha sido concluído ≥4 semanas antes do Dia 1, exceto o uso de baixa dose de esteróides em uma redução gradual (ou seja, até 10 mg de prednisona ou equivalente no Dia 1 e dias consecutivos é permitido se for reduzido). Pacientes com metástases durais discretas são elegíveis.
12. Acúmulo de líquido clinicamente significativo no terceiro espaço (ou seja, ascite que requer drenagem ou derrame pleural que requer drenagem ou está associado a falta de ar).
13. Diarréia ativa CTCAE Grau 2 ou uma condição médica associada à diarreia crônica (como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal).
14. Infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica.
15. Diátese hemorrágica ativa ou anticoagulação significativa (razão normalizada internacional [INR] ≥2,0).
16. Amamentando ou grávida.
17. Comorbidades médicas significativas, incluindo hipertensão não controlada (pressão arterial [PA] ≥160 mmHg sistólica e/ou ≥110 mmHg diastólica repetidamente com ou sem medicação anti-hipertensiva), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (maior que classe II da New York Heart Association), evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda, angioplastia coronária ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, arritmia cardíaca atrial ou ventricular grave não controlada, diabetes mal controlado, ulceração ativa do trato gastrointestinal superior (GI) ou sangramento GI ou doença pulmonar crônica grave.
18. Grande cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou outra terapia antineoplásica dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo (C1D1), exceto mais curto se aprovado pelo Patrocinador. Para agentes citotóxicos que têm grande toxicidade tardia, por exemplo, mitomicina C e nitrosoureas, 4 semanas é indicado como período de washout. Para pacientes recebendo imunoterapias sistêmicas anticancerígenas (ao contrário de intralesional) que levam à ativação de Teffs e/ou aumentam a razão Teff/Treg, como anticorpos anti-PD-1, 4 semanas são indicadas como período de washout.
19. Uso de qualquer outro medicamento experimental dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo (C1D1).

20. Pacientes que necessitam de agentes imunossupressores concomitantes ou tratamento crônico com corticosteroides, exceto:

    • dose de reposição de esteróides no cenário de insuficiência adrenal
    • esteroides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos são permitidos.
21. Vacina viva planejada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o tratamento do estudo.
22. Síndrome do QT longo congênito, ou intervalo QTcF corrigido de ≥ 480 ms, na triagem (a menos que seja secundário a marca-passo ou bloqueio de ramo).
23. Segunda malignidade primária ativa, exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata não metastático, câncer cervical in situ, carcinoma ductal ou lobular in situ da mama ou outra malignidade que o monitor médico do Patrocinador e o investigador concordam e documentam não devem ser excludentes .
24. Qualquer outra doença, anormalidade ou condição médica significativa que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para a participação no estudo ou o colocaria em risco.
25. Para pacientes tratados com camidanlumabe tesirina em combinação com pembrolizumabe: pacientes intolerantes ao inibidor do checkpoint ou com histórico dos seguintes eventos adversos imunorrelacionados ≥ Grau 3: hepatite, renal, ocular, neurológica, cardiovascular, reumatológica e hematológica.
26. Para pacientes tratados com camidanlumabe tesirina em combinação com pembrolizumabe: pacientes com história de pneumonite não infecciosa relacionada a tratamento sistêmico anterior e que requerem tratamento com esteróides nos últimos 6 meses antes da inscrição.