Studie zu ADCT-301 bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Vor allen Eingriffen muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von 18 Jahren oder älter.

3. Pathologische Diagnose eines bösartigen soliden Tumors, der zum Zeitpunkt des Screenings lokal fortgeschritten oder metastasiert ist:

   Teil 1 Dosiseskalation Camidanlumab Tesirin als Monotherapie:

   Ausgewählte fortgeschrittene solide Tumoren: Dickdarm-, Kopf-Hals-, NSCLC-, Magen- und Speiseröhrenkrebs, Bauchspeicheldrüsen-, Blasen-, Nierenzellkarzinom, Melanom, TNBC und Eierstock-/Eileiterkrebs

   Teil 1 Dosiseskalation Camidanlumab Tesirin in Kombination mit Pembrolizumab:

   Ausgewählte fortgeschrittene solide Tumore: Dickdarmkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, Eierstock-/Eileiterkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Melanom.

   Hinweis: Bei Darmkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, Eierstock-/Eileiterkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs ist der Mismatch-Repair (MMR)/Mikrosatellitenstabilität (MSS)/Mikrosatelliteninstabilitätsstatus (MSI) obligatorisch. Wenn der MMR/MSS/MSI-Status bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung nicht verfügbar ist, sollte der Test vor Tag 1 des Zyklus 1 (C1D1) durchgeführt werden.

   Teil 2 Dosiserweiterung Camidanlumab Tesirin in Kombination mit Pembrolizumab:

   • Gruppe 1: Eine der in Teil 1 identifizierten Indikationen, für die mindestens 1 Ansprechen (PR oder CR) beobachtet wurde.
   • Gruppe 2: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und MSI-H/dMMR-Status, die zuvor eine Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren erhalten haben, bei der das beste Ansprechen CR, PR oder SD ≥ 4 Monate und dann war Fortschreiten während der Behandlung mit dem PD-1/PD-L1-Hemmer-basierten Regime.

   Hinweis: In dieser Korbgruppe werden maximal 4 Patienten mit derselben Indikation zugelassen.

4. Patienten, die gegenüber bestehenden Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihre Erkrankung bieten, refraktär oder unverträglich sind.
5. Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Krebs, mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST v1.1 oder immunbezogenen Response Criteria (irRC)/immune-related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (irRECIST)/immune-related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ( iRECIST)/ immunmodifizierte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (imRECIST) nach Ermessen des Prüfarztes.

6. A) Für Camidanlumab-Tesirin als Monotherapie: Der Patient muss eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle haben und bereit sein, sich vor der ersten Dosis erneuten Biopsieverfahren (jeweils mindestens 3 Durchgänge) gemäß den Richtlinien der behandelnden Einrichtung zu unterziehen.

   B) Patienten, die in die Paired-Biopsie-Kohorte aufgenommen werden, müssen außerdem bereit sein, sich erneuten Biopsieverfahren (jeweils mindestens 3 Durchgänge) zu unterziehen, nachdem sie mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhalten haben.

   C) Für Camidanlumab-Tesirin in Kombination mit Pembrolizumab: Der Patient muss entweder eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle haben und muss vor C1D1 eine frische Tumorbiopsie liefern oder über ausreichend verfügbares archiviertes Tumorgewebe verfügen (biopsiert nach seiner letzten Krankheitsprogression und in der Situation wenn der Patient zwischen seiner Progression und C1D1 keine zusätzliche Krebstherapie erhalten hat). Die Patienten müssen auch bereit sein, sich erneuten Biopsieverfahren (jeweils mindestens 3 Durchgänge) zu unterziehen, nachdem sie mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments gemäß den Richtlinien der behandelnden Einrichtung erhalten haben.

7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Patient mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten gemäß Beurteilung des Prüfarztes.

9. Angemessene Organfunktion, definiert durch Screening-Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μl (ohne Wachstumsfaktoren mindestens 72 Stunden).
   2. Thrombozytenzahl ≥100 × 10^3/μl ohne Transfusion in den letzten 10 Tagen.
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) (vorherige Transfusion erlaubt).
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) ≤ 2,5 × der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine Leberbeteiligung vorliegt; ALT oder AST ≤5 × ULN bei Leberbeteiligung.
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin von bis zu ≤ 3 × ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 × ULN haben).
   6. Blutkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
10. Negativer Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP).
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 9,5 Monate nach der letzten Camidanlumab-Tesirin-Dosis oder 4 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis, je nachdem, was später eintritt, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ein Kondom zu verwenden, wenn sie sexuell aktiv sind, oder ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 6,5 Monate, nachdem der Patient seine letzte Dosis Camidanlumab-Tesirin erhalten hat, oder 4 Monate nach der letzten Dosis völlige Abstinenz praktizieren von Pembrolizumab, je nachdem, was das neueste ist.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen untersuchenden Interventionsstudie.
2. Vorherige Therapie mit einem CD25 (IL-2R)-Antikörper.
3. Bekannte Überempfindlichkeit ≥ Grad 3 in der Vorgeschichte gegen einen therapeutischen Antikörper.
4. Patienten mit vorheriger solider Organ- oder allogener Knochenmarktransplantation.
5. Vorgeschichte einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]) (Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose, Hypophysitis aufgrund von Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, können aufgenommen werden).
6. Neuropathie in der Anamnese mit autoimmunem Ursprung (z. B. Polyradikulopathie einschließlich Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis) oder andere Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (z. B. Poliomyelitis, Multiple Sklerose).

7. Vorgeschichte einer kürzlichen Infektion (innerhalb von 4 Wochen nach C1D1), die durch einen Erreger verursacht wurde, der bekanntermaßen mit GBS assoziiert ist, zum Beispiel: Herpes-simplex-Virus 1/2 (HSV1, HSV2), Varizella-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus (EBV ), Cytomegalovirus (CMV), Masern, Influenza A, Zika-Virus, Chikungunya-Virus, Mycoplasma-Pneumonie, Campylobacter jejuni, Enterovirus D68 oder schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Hinweis: Ein Influenzatest und ein erregergerichteter SARS-CoV-2-Test (z. B. Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) sind obligatorisch und müssen vor Beginn der Studienbehandlung negativ sein (Tests müssen 3 Tage oder weniger vor der Verabreichung von C1D1 durchgeführt werden ; bei logistischen Problemen werden weitere 2 Tage für den rechtzeitigen Erhalt der Ergebnisse gewährt).

8. Bekanntermaßen seropositiv und erfordert eine antivirale Therapie für das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Tests sind nicht zwingend erforderlich, sollten jedoch bei Patienten mit hohem Risiko für diese Infektionen in Betracht gezogen werden; Tests sind obligatorisch, wenn der Status unbekannt ist.
9. Geschichte des Stevens-Johnson-Syndroms oder der toxischen epidermalen Nekrolyse.
10. Nichterholung auf ≤Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE version 4.0]) von akuter nichthämatologischer Toxizität (auf ≤Grad 2 für Neuropathie oder Alopezie) aufgrund einer vorherigen Therapie vor dem Screening.
11. Symptomatische ZNS-Metastasen oder Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung (MRT des Gehirns oder zuvor dokumentierte Zytologie der Zerebrospinalflüssigkeit [CSF]). Zuvor behandelte asymptomatische ZNS-Metastasen sind zulässig, vorausgesetzt, dass die letzte Behandlung (systemische Krebstherapie und/oder lokale Strahlentherapie) ≥ 4 Wochen vor Tag 1 abgeschlossen wurde, mit Ausnahme der Anwendung von niedrig dosierten Steroiden in ausschleichender Form (d. h. bis zu 10 mg Prednison oder Äquivalent an Tag 1 und nachfolgenden Tagen ist zulässig, wenn es reduziert wird). Patienten mit diskreten Dura-Metastasen sind geeignet.
12. Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (d. h. Aszites, der eine Drainage erfordert, oder ein Pleuraerguss, der entweder eine Drainage erfordert oder mit Kurzatmigkeit verbunden ist).
13. Aktiver Durchfall CTCAE Grad 2 oder ein medizinischer Zustand, der mit chronischem Durchfall einhergeht (z. B. Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankung).
14. Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert.
15. Aktive Blutungsdiathese oder signifikante Antikoagulation (international normalized ratio [INR] ≥2,0).
16. Stillen oder schwanger.
17. Signifikante medizinische Komorbiditäten, einschließlich unkontrollierter Hypertonie (Blutdruck [BP] ≥ 160 mmHg systolisch und/oder ≥ 110 mmHg diastolisch, wiederholt mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (größer als Klasse II der New York Heart Association), elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie, Koronarangioplastie oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, schwere unkontrollierte atriale oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, schlecht eingestellter Diabetes, aktive Ulzeration des oberen Gastrointestinaltrakts (GI) oder GI-Blutungen oder schwere chronische Lungenerkrankung.
18. Größere Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere antineoplastische Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments (C1D1), außer kürzer, wenn vom Sponsor genehmigt. Für zytotoxische Mittel mit stark verzögerter Toxizität, z. B. Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe, sind 4 Wochen als Auswaschzeit angegeben. Bei Patienten, die systemische Antikrebs-Immuntherapien (im Gegensatz zu intraläsionalen) erhalten, die zu einer Aktivierung von Teffs führen und/oder das Teff/Treg-Verhältnis erhöhen, wie z. B. Anti-PD-1-Antikörper, sind 4 Wochen als Auswaschphase angezeigt.
19. Verwendung eines anderen experimentellen Medikaments innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments (C1D1).

20. Patienten, die gleichzeitig immunsuppressive Mittel oder eine chronische Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, außer:

    • Ersatzdosis Steroide bei Nebenniereninsuffizienz
    • topische, inhalative, nasale und ophthalmische Steroide sind erlaubt.
21. Geplanter Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studienbehandlung.
22. Angeborenes langes QT-Syndrom oder ein korrigiertes QTcF-Intervall von ≥ 480 ms beim Screening (außer sekundär zu Schrittmacher oder Schenkelblock).
23. Aktive zweite primäre Malignität außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-metastasierendem Prostatakrebs, In-situ-Zervixkrebs, duktalem oder lobulärem Karzinom in situ der Brust oder andere Malignität, die der medizinische Monitor des Sponsors und der Prüfarzt vereinbaren und dokumentieren sollten, sollten nicht ausschließend sein .
24. Alle anderen signifikanten medizinischen Erkrankungen, Anomalien oder Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen oder den Patienten einem Risiko aussetzen würden.
25. Für Patienten, die mit Camidanlumab-Tesirin in Kombination mit Pembrolizumab behandelt werden: Patienten, die den Checkpoint-Inhibitor nicht vertragen oder in der Vorgeschichte die folgenden immunvermittelten unerwünschten Ereignisse ≥ Grad 3 aufwiesen: Hepatitis, renale, okulare, neurologische, kardiovaskuläre, rheumatologische und hämatologische.
26. Für Patienten, die mit Camidanlumab-Tesirin in Kombination mit Pembrolizumab behandelt werden: Patienten mit einer Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis im Zusammenhang mit einer vorherigen systemischen Behandlung, die innerhalb der letzten 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie eine Behandlung mit Steroiden benötigen.