Изучение ADCT-301 у пациентов с отдельными запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Перед любыми процедурами необходимо получить письменное информированное согласие.
2. Пациент мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.

3. Патологический диагноз солидной злокачественной опухоли, которая является местно-распространенной или метастатической на момент скрининга:

   Часть 1 Повышение дозы камиданлумаба тезирина в виде монотерапии:

   Отдельные распространенные солидные опухоли: колоректальный рак, рак головы и шеи, НМРЛ, рак желудка и пищевода, рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, почечно-клеточный рак, меланома, ТНРМЖ и рак яичников/фаллопиевых труб.

   Часть 1 Повышение дозы камиданлумаба тезирина в комбинации с пембролизумабом:

   Отдельные распространенные солидные опухоли: колоректальный рак, рак желудка и пищевода, рак яичников/фаллопиевы трубы, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого и меланома.

   Примечание. При колоректальном раке, раке желудка и пищевода, раке яичников/фаллопиевых труб, раке поджелудочной железы восстановление несоответствия (MMR)/микросателлитная стабильность (MSS)/микросателлитная нестабильность (MSI) является обязательным. Если статус MMR/MSS/MSI недоступен на момент подписания информированного согласия, тест следует провести до цикла 1, день 1 (C1D1).

   Часть 2 Увеличение дозы камиданлумаба тезирина в комбинации с пембролизумабом:

   • Группа 1: Одно из показаний, указанных в Части 1, для которого наблюдался как минимум 1 ответ (PR или CR).
   • Группа 2: пациенты с солидными опухолями поздних стадий и статусом MSI-H/dMMR, которые ранее получали режим, содержащий ингибиторы PD-1/PD-L1, для которого наилучший ответ был CR, PR или SD ≥4 месяцев, а затем прогрессировал во время лечения режимом на основе ингибитора PD-1/PD-L1.

   Примечание. В эту группу корзины может быть включено не более 4 пациентов с одинаковыми показаниями.

4. Пациенты с рефрактерностью или непереносимостью существующих методов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу для их состояния.
5. Пациенты с распространенным/метастатическим раком, с поддающимся измерению заболеванием согласно RECIST v1.1 или иммунозависимым критериям ответа (irRC)/иммунозависимым критериям оценки ответа при солидных опухолях (irRECIST)/иммунозависимым критериям оценки ответа при солидных опухолях ( iRECIST)/критерии оценки иммуномодифицированного ответа при солидных опухолях (imRECIST) по усмотрению исследователя.

6. A) Для камиданлумаба тезирина в качестве монотерапии: у пациента должен быть очаг заболевания, поддающийся биопсии, и он должен быть готов пройти процедуру повторной биопсии (минимум 3 прохода каждый) до введения первой дозы в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения.

   B) Пациенты, включенные в когорту парной биопсии, должны, кроме того, быть готовыми пройти процедуры свежей биопсии (минимум 3 прохода каждый) после получения по крайней мере 1 дозы исследуемого препарата.

   C) Для камиданлумаба тезирина в комбинации с пембролизумабом: у пациента должен быть либо участок заболевания, поддающийся биопсии, и он должен предоставить свежую биопсию опухоли до C1D1, либо иметь достаточное количество доступной опухолевой ткани (биопсия сделана после последнего прогрессирования заболевания, а в ситуации когда пациент не получал дополнительной противораковой терапии между их прогрессированием и C1D1). Пациенты также должны быть готовы пройти процедуру свежей биопсии (минимум 3 прохода каждая) после получения по крайней мере 1 дозы исследуемого препарата в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения.

7. Состояние производительности ECOG 0-1.
8. Пациент с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 3 месяцев по оценке исследователя.

9. Адекватная функция органа, определяемая скринингом лабораторных показателей в пределах следующих параметров:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 3 / мкл (отсутствие факторов роста не менее 72 часов).
   2. Количество тромбоцитов ≥100 × 10 ^ 3 / мкл без переливания крови за последние 10 дней.
   3. Гемоглобин ≥9 г/дл (5,6 ммоль/л) (разрешено предварительное переливание).
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) или гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≤2,5 × верхний предел нормы (ВГН), если нет поражения печени; АЛТ или АСТ ≤5 × ВГН при поражении печени.
   5. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (у пациентов с установленным синдромом Жильбера общий билирубин может быть до ≤3 × ВГН с прямым билирубином ≤1,5 ​​× ВГН).
   6. Креатинин крови ≤1,5 ​​× ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
10. Отрицательный тест на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ) в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата для женщин детородного возраста (WOCBP).
11. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции с момента предоставления информированного согласия по крайней мере до 9,5 месяцев после последней дозы камиданлумаба тезирина или 4 месяцев после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позднее. Мужчины с партнершами-женщинами, способными к деторождению, должны дать согласие на использование презерватива во время сексуальной активности или практиковать полное воздержание с момента предоставления информированного согласия, по крайней мере, до 6,5 месяцев после получения пациентом последней дозы камиданлумаба тезирина или 4 месяцев после последней дозы. пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позже.

Критерий исключения:

1. Участие в другом исследовательском интервенционном исследовании.
2. Предшествующая терапия антителом к ​​CD25 (IL-2R).
3. Известная история гиперчувствительности ≥3 степени к терапевтическому антителу.
4. Пациенты с предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов или аллогенной трансплантацией костного мозга.
5. Симптоматическое аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, синдром Шегрена, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]) (пациенты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, остаточным гипотиреозом, гипофизитом вследствие может быть зачислено аутоиммунное состояние, требующее только заместительной гормональной терапии).
6. Нейропатия в анамнезе, считающаяся аутоиммунной (например, полирадикулопатия, включая синдром Гийена-Барре и тяжелую миастению) или другое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (например, полиомиелит, рассеянный склероз).

7. История недавней инфекции (в течение 4 недель после C1D1), вызванной патогеном, который, как известно, связан с GBS, например: вирусом простого герпеса 1/2 (HSV1, HSV2), вирусом ветряной оспы (VZV), вирусом Эпштейна-Барра (EBV). ), цитомегаловирус (ЦМВ), корь, грипп А, вирус Зика, вирус Чикунгунья, микоплазменная пневмония, Campylobacter jejuni, энтеровирус D68 или коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).

   Примечание. Тест на грипп и тест на SARS-CoV-2, направленный на патогены (например, полимеразная цепная реакция [ПЦР]), являются обязательными и должны быть отрицательными до начала исследуемого лечения (тесты должны быть выполнены за 3 дня или менее до введения дозы на C1D1). ; допускается дополнительно 2 дня в случае логистических вопросов для получения результатов в срок).

8. Известные серопозитивные и требующие противовирусной терапии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС). Примечание. Тестирование не является обязательным для соответствия требованиям, но его следует рассмотреть у пациентов с высоким риском этих инфекций; тестирование обязательно, если статус неизвестен.
9. Синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз в анамнезе.
10. Неспособность восстановиться до ≤ степени 1 (Общие терминологические критерии нежелательных явлений, версия 4.0 [CTCAE, версия 4.0]) после острой негематологической токсичности (до ≤ степени 2 для невропатии или алопеции) из-за предыдущей терапии до скрининга.
11. Симптоматические метастазы в ЦНС или признаки лептоменингеального заболевания (МРТ головного мозга или предварительно документированное цитологическое исследование спинномозговой жидкости [ЦСЖ]). Ранее леченные бессимптомные метастазы в ЦНС разрешены при условии, что последнее лечение (системная противоопухолевая терапия и/или локальная лучевая терапия) было завершено за ≥4 недель до 1-го дня, за исключением использования низких доз стероидов при постепенном снижении дозы (т. е. до 10 мг преднизолона или эквивалент в День 1 и последующие дни допустимы, если они снижаются). Пациенты с дискретными метастазами в твердой мозговой оболочке имеют право на участие.
12. Клинически значимое скопление жидкости в третьем пространстве (например, асцит, требующий дренирования, или плевральный выпот, который либо требует дренирования, либо связан с одышкой).
13. Активная диарея CTCAE Grade 2 или заболевание, связанное с хронической диареей (например, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника).
14. Активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии.
15. Активный геморрагический диатез или значительная антикоагулянтная терапия (международное нормализованное отношение [МНО] ≥2,0).
16. Кормящая грудью или беременная.
17. Серьезные сопутствующие заболевания, в том числе неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление [АД] ≥160 мм рт.ст. систолическое и/или ≥110 мм рт.ст. диастолическое неоднократно с антигипертензивными препаратами или без них), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), электрокардиографические признаки острой ишемии, коронарной ангиопластики или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, тяжелой неконтролируемой предсердной или желудочковой сердечной аритмии, плохо контролируемого диабета, активного изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечного кровотечения или тяжелого хронического заболевания легких.
18. Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия или другая противоопухолевая терапия в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата (C1D1), за исключением более короткого срока, если это одобрено Спонсором. Для цитотоксических агентов, обладающих значительной отсроченной токсичностью, например, митомицина С и нитрозомочевины, в качестве периода вымывания указывается 4 недели. Для пациентов, получающих системную противораковую иммунотерапию (в отличие от внутриочаговой), которая приводит к активации Teffs и/или увеличению соотношения Teff/Treg, например антитела к PD-1, в качестве периода вымывания указывается 4 недели.
19. Использование любого другого экспериментального препарата в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата (C1D1).

20. Пациенты, нуждающиеся в сопутствующей иммуносупрессивной терапии или длительном лечении кортикостероидами, за исключением:

    • заместительная доза стероидов при надпочечниковой недостаточности
    • разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды.
21. Запланированная живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и во время исследуемого лечения.
22. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скорректированный интервал QTcF ≥ 480 мс при скрининге (за исключением случаев вторичного по отношению к кардиостимулятору или блокаде ножек пучка Гиса).
23. Активное второе первичное злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи, неметастатического рака предстательной железы, рака шейки матки in situ, протоковой или лобулярной карциномы in situ молочной железы, или другое злокачественное новообразование, с которым медицинский наблюдатель Спонсора и Исследователь соглашаются и которые документально подтверждены, не должны быть исключением. .
24. Любое другое серьезное заболевание, отклонение от нормы или состояние, которое, по мнению исследователя, может сделать пациента непригодным для участия в исследовании или подвергнуть пациента риску.
25. Для пациентов, получающих камиданлумаб тезирин в комбинации с пембролизумабом: пациенты с непереносимостью ингибитора контрольных точек или имеющие в анамнезе следующие иммунозависимые нежелательные явления ≥ 3 степени: гепатит, почечный, глазной, неврологический, сердечно-сосудистый, ревматологический и гематологический.
26. Для пациентов, получавших камиданлумаб тезирин в комбинации с пембролизумабом: пациенты с неинфекционным пневмонитом в анамнезе, связанным с предшествующим системным лечением и нуждающиеся в лечении стероидами в течение последних 6 месяцев до включения в исследование.