Badanie ADCT-301 u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starszy.

3. Rozpoznanie patologiczne nowotworu litego, który jest miejscowo zaawansowany lub przerzutowy w czasie badania przesiewowego:

   Część 1 Zwiększenie dawki kamidanlumabu tesyryny w monoterapii:

   Wybrane zaawansowane nowotwory lite: jelita grubego, głowy i szyi, NSCLC, żołądka i przełyku, rak trzustki, pęcherza moczowego, nerkowokomórkowy, czerniak, TNBC, jajnika/jajowodu

   Część 1 Zwiększanie dawki camidanlumabu tesyryny w skojarzeniu z pembrolizumabem:

   Wybrane zaawansowane nowotwory lite: rak jelita grubego, rak żołądka-przełyku, rak jajnika/jajowodu, rak trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuca, czerniak.

   Uwaga: W przypadku raka jelita grubego, raka żołądka i przełyku, raka jajnika/jajowodu, raka trzustki naprawa niedopasowania (MMR) / stabilność mikrosatelitarna (MSS) / niestabilność mikrosatelitarna (MSI) jest obowiązkowa. Jeśli status MMR/MSS/MSI nie jest dostępny w chwili podpisania świadomej zgody, test należy wykonać przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1).

   Część 2 Zwiększenie dawki kamidanlumabu tesyryny w skojarzeniu z pembrolizumabem:

   • Grupa 1: Jedno ze wskazań określonych w Części 1, dla którego zaobserwowano co najmniej 1 odpowiedź (PR lub CR).
   • Grupa 2: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi i statusem MSI-H/dMMR, którzy otrzymali wcześniej schemat leczenia zawierający inhibitory PD-1/PD-L1, dla których najlepszą odpowiedzią był CR, PR lub SD ≥ 4 miesiące, a następnie postępowała podczas leczenia schematem opartym na inhibitorach PD-1/PD-L1.

   Uwaga: W tej grupie koszykowej będzie mogło znajdować się maksymalnie 4 pacjentów z tym samym wskazaniem.

4. Pacjenci oporni lub nietolerujący istniejących terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne w ich stanie.
5. Pacjenci z rakiem zaawansowanym/z przerzutami, z mierzalną chorobą określoną na podstawie kryteriów RECIST v1.1 lub kryteriów odpowiedzi pochodzenia immunologicznego (irRC)/ kryteriów oceny odpowiedzi pochodzenia immunologicznego w guzach litych (irRECIST)/ kryteriów oceny odpowiedzi pochodzenia immunologicznego w guzach litych ( iRECIST)/kryteria oceny odpowiedzi zmodyfikowanej immunologicznie w guzach litych (imRECIST) według uznania badacza.

6. A) W przypadku kamidanlumabu tesyryny w monoterapii: u pacjenta musi znajdować się ognisko chorobowe nadające się do biopsji i być chętny do poddania się zabiegom nowej biopsji (każdy z co najmniej 3 przejść) przed podaniem pierwszej dawki, zgodnie z wytycznymi instytucji leczącej.

   B) Pacjenci włączeni do kohorty z parowaną biopsją muszą dodatkowo wyrazić chęć poddania się zabiegom świeżej biopsji (minimum 3 przejścia) po otrzymaniu co najmniej 1 dawki badanego leku.

   C) Dla tesyryny camidanlumab w skojarzeniu z pembrolizumabem: u pacjenta musi znajdować się ognisko chorobowe nadające się do biopsji i musi on otrzymać świeżą biopsję guza przed C1D1 lub mieć wystarczającą ilość dostępnej archiwalnej tkanki guza (pobranej po biopsji po ostatniej progresji choroby i w sytuacji gdy pacjent nie otrzymał dodatkowej terapii przeciwnowotworowej między progresją a C1D1). Pacjenci muszą również wyrazić chęć poddania się nowym procedurom biopsji (minimum 3 przebiegi) po otrzymaniu co najmniej 1 dawki badanego leku, zgodnie z wytycznymi instytucji leczącej.

7. Stan wydajności ECOG 0-1.
8. Pacjent z oczekiwaną długością życia ≥ 3 miesiące według oceny badacza.

9. Odpowiednia czynność narządów określona przez przesiewowe wartości laboratoryjne w zakresie następujących parametrów:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μL (bez czynników wzrostu przez co najmniej 72 godziny).
   2. Liczba płytek krwi ≥100 × 10^3/μL bez transfuzji w ciągu ostatnich 10 dni.
   3. Hemoglobina ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) (dopuszczalna wcześniejsza transfuzja).
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub gamma-glutamylotransferaza (GGT) ≤2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma zajęcia wątroby; ALT lub AST ≤5 × GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby.
   5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta mogą mieć bilirubinę całkowitą do ≤3 × GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5 ​​× GGN).
   6. Kreatynina we krwi ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
10. Ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP).
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 9,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki camidanlumabu tesyryny lub 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas aktywności seksualnej lub zachowywać całkowitą abstynencję od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu przez pacjenta ostatniej dawki camidanlumabu tesyryny lub 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu, w zależności od tego, który z nich jest najnowszy.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym interwencyjnym badaniu interwencyjnym.
2. Wcześniejsza terapia przeciwciałem CD25 (IL-2R).
3. Znana historia nadwrażliwości stopnia ≥3 na przeciwciało terapeutyczne.
4. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepie narządu miąższowego lub allogenicznym szpiku kostnym.
5. Objawowa choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniak Wegenera]) (pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy, zapaleniem przysadki choroba autoimmunologiczna wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej).
6. Przebyta neuropatia o podłożu autoimmunologicznym (np. poliradikulopatia, w tym zespół Guillain-Barré i myasthenia gravis) lub inna autoimmunologiczna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. poliomyelitis, stwardnienie rozsiane).

7. Historia niedawnego zakażenia (w ciągu 4 tygodni od C1D1) wywołanego przez patogen, o którym wiadomo, że jest związany z GBS, na przykład: wirus opryszczki pospolitej 1/2 (HSV1, HSV2), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirus Epsteina-Barr (EBV) ), wirusa cytomegalii (CMV), odry, grypy A, wirusa Zika, wirusa Chikungunya, mykoplazmowego zapalenia płuc, Campylobacter jejuni, enterowirusa D68 lub koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2).

   Uwaga: Test na grypę i test SARS-CoV-2 skierowany na patogen (taki jak reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR]) są obowiązkowe i muszą dać wynik ujemny przed rozpoczęciem badanego leczenia (testy należy wykonać 3 dni lub mniej przed podaniem dawki C1D1 ; dopuszcza się dodatkowe 2 dni w przypadku problemów logistycznych na terminowe otrzymanie wyników).

8. Znany seropozytywny i wymagający leczenia przeciwwirusowego wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Testy nie są obowiązkowe, aby się zakwalifikować, ale należy je rozważyć u pacjentów z wysokim ryzykiem tych zakażeń; testowanie jest obowiązkowe, jeśli status jest nieznany.
9. Historia zespołu Stevensa-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka.
10. Nieustąpienie objawów ostrej toksyczności niehematologicznej do stopnia ≤ 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 [wersja 4.0 CTCAE]) (do stopnia ≤ 2 w przypadku neuropatii lub łysienia) w wyniku wcześniejszej terapii przed badaniem przesiewowym.
11. Objawowe przerzuty do OUN lub dowód choroby opon mózgowo-rdzeniowych (MRI mózgu lub wcześniej udokumentowana cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego [CSF]). Wcześniej leczone bezobjawowe przerzuty do OUN są dozwolone pod warunkiem, że ostatnie leczenie (ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa i (lub) miejscowa radioterapia) zostało zakończone ≥4 tygodnie przed 1. dniem, z wyjątkiem stosowania małych dawek steroidów stopniowo zmniejszanych (tj. ekwiwalent w dniu 1 i kolejnych dniach jest dopuszczalny, jeśli jest zmniejszany). Kwalifikują się pacjenci z dyskretnymi przerzutami do opony twardej.
12. Klinicznie istotne nagromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni (tj. wodobrzusze wymagające drenażu lub wysięk opłucnowy wymagający drenażu lub związany z dusznością).
13. Aktywna biegunka stopnia 2 wg CTCAE lub stan chorobowy związany z przewlekłą biegunką (taki jak zespół jelita drażliwego, nieswoiste zapalenie jelit).
14. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.
15. Czynna skaza krwotoczna lub istotna antykoagulacja (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] ≥2,0).
16. Karmienie piersią lub ciąża.
17. Istotne choroby współistniejące, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ≥110 mmHg wielokrotnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (większa niż klasa II wg New York Heart Association), elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia, angioplastyki wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, ciężka niekontrolowana przedsionkowa lub komorowa arytmia serca, źle kontrolowana cukrzyca, czynne owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego lub krwawienie z przewodu pokarmowego lub ciężka przewlekła choroba płuc.
18. Poważny zabieg chirurgiczny, radioterapia, chemioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (C1D1), z wyjątkiem krótszego okresu, jeśli został zatwierdzony przez Sponsora. W przypadku środków cytotoksycznych, które mają znacznie opóźnioną toksyczność, np. mitomycyny C i nitrozomoczników, jako okres wypłukiwania wskazuje się 4 tygodnie. W przypadku pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe immunoterapie przeciwnowotworowe (w przeciwieństwie do immunoterapii doogniskowych), które prowadzą do aktywacji Teffs i/lub zwiększają stosunek Teff/Treg, takie jak przeciwciała anty-PD-1, wskazany jest okres 4 tygodni jako okres wypłukiwania.
19. Stosowanie jakiegokolwiek innego eksperymentalnego leku w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leku (C1D1).

20. Pacjenci wymagający jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych lub przewlekłego leczenia kortykosteroidami, z wyjątkiem:

    • sterydów w dawce zastępczej w przebiegu niewydolności kory nadnerczy
    • dozwolone są sterydy miejscowe, wziewne, donosowe i okulistyczne.
21. Planowana żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas leczenia badanym lekiem.
22. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub skorygowany odstęp QTcF ≥ 480 ms podczas badania przesiewowego (chyba, że ​​jest wtórny do stymulatora lub bloku odnogi pęczka Hisa).
23. Aktywny drugi pierwotny nowotwór złośliwy inny niż nieczerniakowy rak skóry, rak gruczołu krokowego bez przerzutów, rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy lub zrazikowy in situ piersi lub inny nowotwór złośliwy, który monitor medyczny Sponsora i Badacz uzgodnią i który dokumentacja nie powinna wykluczać .
24. Jakakolwiek inna istotna choroba medyczna, nieprawidłowość lub stan, który w ocenie badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu lub naraża pacjenta na ryzyko.
25. Pacjenci leczeni kamidanlumabem tesyryną w skojarzeniu z pembrolizumabem: pacjenci nietolerujący inhibitora punktu kontrolnego lub z następującymi zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3. w wywiadzie: zapalenie wątroby, zapalenie nerek, oczu, neurologiczne, sercowo-naczyniowe, reumatologiczne i hematologiczne.
26. Dla pacjentów leczonych kamidanlumabem tesyryną w skojarzeniu z pembrolizumabem: pacjenci z niezakaźnym zapaleniem płuc w wywiadzie związanym z wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym i wymagający leczenia steroidami w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania.