Studie van ADCT-301 bij patiënten met geselecteerde geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Voorafgaand aan procedures moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënt van 18 jaar of ouder.

3. Pathologische diagnose van maligniteit van een solide tumor die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is op het moment van screening:

   Deel 1 Dosisescalatie camidanlumab tesirine als monotherapie:

   Geselecteerde gevorderde solide tumoren: colorectaal-, hoofd-hals-, NSCLC-, maag- en slokdarmkanker, pancreas-, blaas-, niercelcarcinoom, melanoom, TNBC en eierstok-/eileiderkanker

   Deel 1 Dosisescalatie camidanlumab tesirine in combinatie met pembrolizumab:

   Geselecteerde gevorderde solide tumoren: colorectale kanker, maag-oesofageale kanker, eierstok-/eileiderkanker, alvleesklierkanker, niet-kleincellige longkanker en melanoom.

   Opmerking: Voor colorectale kanker, maag-oesofageale kanker, eierstok-/eileiderkanker, alvleesklierkanker is de status mismatch repair (MMR) / microsatellietstabiliteit (MSS) / microsatellietinstabiliteit (MSI) verplicht. Als de MMR/MSS/MSI-status niet beschikbaar is bij ondertekening van de geïnformeerde toestemming, moet de test worden uitgevoerd vóór cyclus 1 dag 1 (C1D1).

   Deel 2 Dosisexpansie camidanlumab tesirine in combinatie met pembrolizumab:

   • Groep 1: Een van de in deel 1 geïdentificeerde indicaties, waarvoor ten minste 1 respons (PR of CR) werd gezien.
   • Groep 2: Patiënten met gevorderde solide tumoren en MSI-H/dMMR-status, die eerder een behandeling met PD-1/PD-L1-remmers hebben gekregen, waarvoor de beste respons CR, PR of SD ≥4 maanden was, en daarna vorderde tijdens behandeling met het op PD-1/PD-L1-remmers gebaseerde regime.

   Let op: In deze mandgroep worden maximaal 4 patiënten met dezelfde indicatie toegelaten.

4. Patiënten die refractair zijn voor of intolerant zijn voor bestaande therapie(ën) waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden voor hun aandoening.
5. Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde kanker, met meetbare ziekte zoals bepaald door RECIST v1.1 of immuungerelateerde responscriteria (irRC)/immuungerelateerde responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (irRECIST)/immuungerelateerde responsevaluatiecriteria bij solide tumoren ( iRECIST)/ immuungemodificeerde responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (imRECIST) naar goeddunken van de onderzoeker.

6. A) Voor camidanlumab tesirine als monotherapie: De patiënt moet een ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie en bereid zijn om vóór de eerste dosis nieuwe biopsieprocedures te ondergaan (minimaal 3 passages elk), volgens de richtlijnen van de behandelende instelling.

   B) Patiënten die zijn opgenomen in het gepaarde biopsiecohort moeten bovendien bereid zijn om nieuwe biopsieprocedures te ondergaan (elk minimaal 3 passen) na ontvangst van ten minste 1 dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   C) Voor camidanlumab tesirine in combinatie met pembrolizumab: de patiënt moet ofwel een plaats van de ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie en moet een verse tumorbiopsie verstrekken voorafgaand aan C1D1, of voldoende beschikbaar archieftumorweefsel hebben (biopsie genomen na hun laatste ziekteprogressie, en in de situatie waarbij de patiënt tussen zijn progressie en C1D1 geen aanvullende antikankertherapie heeft gekregen). Patiënten moeten ook bereid zijn om nieuwe biopsieprocedures te ondergaan (elk minimaal 3 passages) na ontvangst van ten minste 1 dosis onderzoeksbehandeling, volgens de richtlijnen van de behandelende instelling.

7. ECOG-prestatiestatus 0-1.
8. Patiënt met levensverwachting ≥ 3 maanden volgens beoordeling door de onderzoeker.

9. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door screening van laboratoriumwaarden binnen de volgende parameters:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μL (zonder groeifactoren ten minste 72 uur).
   2. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^3/μL zonder transfusie in de afgelopen 10 dagen.
   3. Hemoglobine ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) (voorafgaande transfusie toegestaan).
   4. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) of gammaglutamyltransferase (GGT) ≤2,5 × de bovengrens van normaal (ULN) als er geen leverbetrokkenheid is; ALAT of ASAT ≤5 × ULN als er leverbetrokkenheid is.
   5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (patiënten met bekend syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine hebben tot ≤3 x ULN met direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN).
   6. Bloedcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of berekende creatinineklaring ≥60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.
10. Negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment dat ze geïnformeerde toestemming hebben gegeven tot ten minste 9,5 maand na de laatste dosis camidanlumab tesirine of 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab, afhankelijk van wat het laatste is. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn of zich volledig onthouden vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming tot ten minste 6,5 maand nadat de patiënt zijn laatste dosis camidanlumab tesirine heeft gekregen of 4 maanden na de laatste dosis van pembrolizumab, afhankelijk van wat het laatste is.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een andere experimentele interventionele studie.
2. Voorafgaande therapie met een antilichaam tegen CD25 (IL-2R).
3. Bekende voorgeschiedenis van ≥Graad 3 overgevoeligheid voor een therapeutisch antilichaam.
4. Patiënten met eerdere solide orgaan- of allogene beenmergtransplantatie.
5. Voorgeschiedenis van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, syndroom van Sjögren, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]) (patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie, hypofysitis als gevolg van auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, kan worden ingeschreven).
6. Voorgeschiedenis van neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. polyradiculopathie waaronder Guillain-Barré-syndroom en myasthenia gravis) of andere auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. poliomyelitis, multiple sclerose).

7. Voorgeschiedenis van recente infectie (binnen 4 weken na C1D1) veroorzaakt door een pathogeen waarvan bekend is dat het geassocieerd is met GBS, bijvoorbeeld: herpes simplex virus 1/2 (HSV1, HSV2), varicella zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV ), cytomegalovirus (CMV), mazelen, Influenza A, Zika-virus, Chikungunya-virus, mycoplasma-pneumonie, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 of ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Opmerking: een grieptest en een pathogeengerichte SARS-CoV-2-test (zoals polymerasekettingreactie [PCR]) zijn verplicht en moeten negatief zijn voordat de studiebehandeling wordt gestart (tests moeten 3 dagen of minder vóór toediening op C1D1 worden uitgevoerd). ; in het geval van logistieke problemen zijn 2 extra dagen toegestaan ​​om de resultaten op tijd te ontvangen).

8. Bekend seropositief en waarvoor antivirale therapie nodig is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Opmerking: testen is niet verplicht om in aanmerking te komen, maar moet worden overwogen bij patiënten met een hoog risico op deze infecties; testen is verplicht als de status onbekend is.
9. Geschiedenis van het Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse.
10. Niet herstellen tot ≤Graad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 [CTCAE versie 4.0]) van acute niet-hematologische toxiciteit (tot ≤Graad 2 voor neuropathie of alopecia), als gevolg van eerdere therapie, voorafgaand aan screening.
11. Symptomatische CZS-metastasen of bewijs van leptomeningeale ziekte (hersen-MRI of eerder gedocumenteerde cerebrospinale vloeistof [CSF] cytologie). Eerder behandelde asymptomatische CZS-metastasen zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de laatste behandeling (systemische antikankertherapie en/of lokale radiotherapie) ≥ 4 weken voorafgaand aan dag 1 werd afgerond, behalve het gebruik van een lage dosis steroïden die geleidelijk wordt afgebouwd (d.w.z. tot 10 mg prednison of equivalent op dag 1 en opeenvolgende dagen is toegestaan ​​indien afgebouwd). Patiënten met discrete durale metastasen komen in aanmerking.
12. Klinisch significante vochtophoping in de derde ruimte (d.w.z. ascites die drainage vereist of pleurale effusie die drainage vereist of gepaard gaat met kortademigheid).
13. Actieve diarree CTCAE Graad 2 of een medische aandoening geassocieerd met chronische diarree (zoals prikkelbaredarmsyndroom, inflammatoire darmaandoening).
14. Actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereist.
15. Actieve bloedingsdiathese of significante antistolling (internationaal genormaliseerde ratio [INR] ≥2,0).
16. Borstvoeding of zwanger.
17. Significante medische comorbiditeiten, waaronder ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk [BP] ≥160 mmHg systolisch en/of ≥110 mmHg diastolisch herhaaldelijk met of zonder antihypertensiva), instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (groter dan New York Heart Association klasse II), elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie, coronaire angioplastiek of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, ernstige ongecontroleerde atriale of ventriculaire hartritmestoornissen, slecht gecontroleerde diabetes, actieve ulceratie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI) of GI-bloeding, of ernstige chronische longziekte.
18. Grote operatie, radiotherapie, chemotherapie of andere antineoplastische therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (C1D1), behalve korter indien goedgekeurd door de sponsor. Voor cytotoxische stoffen met een sterk vertraagde toxiciteit, bijv. mitomycine C en nitrosourea, wordt 4 weken aangegeven als uitwasperiode. Voor patiënten die systemische immunotherapieën tegen kanker krijgen (in tegenstelling tot intralesionale) die leiden tot activatie van Teffs en/of verhoging van de Teff/Treg-ratio, zoals anti-PD-1-antilichamen, wordt 4 weken aangegeven als de wash-outperiode.
19. Gebruik van andere experimentele medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (C1D1).

20. Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva of chronische behandeling met corticosteroïden nodig hebben, behalve:

    • vervangingsdosis steroïden in de setting van bijnierinsufficiëntie
    • topische, geïnhaleerde, nasale en oftalmische steroïden zijn toegestaan.
21. Gepland levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en tijdens de studiebehandeling.
22. Congenitaal lang QT-syndroom, of een gecorrigeerd QTcF-interval van ≥ 480 ms, bij screening (tenzij secundair aan pacemaker of bundeltakblok).
23. Actieve tweede primaire maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker, niet-gemetastaseerde prostaatkanker, in situ baarmoederhalskanker, ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst, of andere maligniteit waarover de medische monitor van de sponsor en de onderzoeker het eens zijn en waarvan het document niet mag worden uitgesloten .
24. Elke andere significante medische ziekte, afwijking of aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek of de patiënt in gevaar zou brengen.
25. Voor patiënten behandeld met camidanlumab tesirine in combinatie met pembrolizumab: patiënten die checkpoint-remmers niet verdragen of met een voorgeschiedenis van de volgende ≥ Graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen: hepatitis, renaal, oculair, neurologisch, cardiovasculair, reumatologisch en hematologisch.
26. Voor patiënten behandeld met camidanlumab tesirine in combinatie met pembrolizumab: patiënten met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis gerelateerd aan eerdere systemische behandeling en die behandeling met steroïden nodig hebben in de laatste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.