Studie ADCT-301 u pacientů s vybranými pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Před jakýmkoli postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší.

3. Patologická diagnóza malignity solidního nádoru, která je v době screeningu lokálně pokročilá nebo metastatická:

   Část 1 Eskalace dávky camidanlumab tesirin jako monoterapie:

   Vybrané pokročilé solidní nádory: kolorektální nádory, nádory hlavy a krku, NSCLC, nádory žaludku a jícnu, slinivky břišní, nádory močového měchýře, nádory ledvin, melanom, TNBC a nádory vaječníků a vejcovodů

   Část 1 Eskalace dávky kamidanlumab tesirin v kombinaci s pembrolizumabem:

   Vybrané pokročilé solidní nádory: kolorektální karcinom, karcinom žaludku a jícnu, karcinom vaječníků / vejcovodů, karcinom slinivky břišní, nemalobuněčný karcinom plic a melanom.

   Poznámka: U kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku a jícnu, karcinomu vaječníků/vajcovodů, karcinomu slinivky břišní je povinný stav oprava chybného spárování (MMR) / mikrosatelitní stabilita (MSS) / mikrosatelitní nestabilita (MSI). Pokud stav MMR/MSS/MSI není k dispozici při podpisu informovaného souhlasu, test by měl být proveden před 1. cyklem, dnem 1 (C1D1).

   Část 2 Rozšíření dávky camidanlumab tesirin v kombinaci s pembrolizumabem:

   • Skupina 1: Jedna z indikací uvedených v části 1, u které byla pozorována alespoň 1 odpověď (PR nebo CR).
   • Skupina 2: Pacienti s pokročilými solidními nádory a stavem MSI-H/dMMR, kteří dostávali předchozí režim obsahující inhibitory PD-1/PD-L1, u nichž byla nejlepší odpověď CR, PR nebo SD ≥ 4 měsíce, a poté progredovala při léčbě režimem založeným na inhibitoru PD-1/PD-L1.

   Poznámka: V této skupině koše budou povoleni maximálně 4 pacienti se stejnou indikací.

4. Pacienti, kteří nereagují na stávající terapii nebo ji netolerují, o nichž je známo, že jejich stav přináší klinický přínos.
5. Pacienti s pokročilým/metastatickým karcinomem, s měřitelným onemocněním podle RECIST v1.1 nebo kritérii imunitní odpovědi (irRC)/ kritériem hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST)/ kritériem hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů ( iRECIST)/ imunitně upravená kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (imRECIST) podle uvážení zkoušejícího.

6. A) Pro camidanlumab tesirin jako monoterapii: Pacient musí mít místo onemocnění vhodné pro biopsii a musí být ochoten podstoupit čerstvé bioptické procedury (minimálně 3 průchody každý) před první dávkou, v souladu s pokyny ošetřující instituce.

   B) Pacienti zahrnutí do kohorty s párovou biopsií musí být navíc ochotni podstoupit čerstvé bioptické procedury (minimálně 3 průchody každý) po obdržení alespoň 1 dávky studovaného léku.

   C) Pro camidanlumab tesirin v kombinaci s pembrolizumabem: Pacient musí mít buď místo onemocnění vhodné pro biopsii a musí poskytnout čerstvou biopsii nádoru před C1D1, nebo mít dostatek dostupné archivní nádorové tkáně (biopsie po poslední progresi onemocnění a v situaci kde pacient nedostal žádnou další protirakovinnou terapii mezi progresí a C1D1). Pacienti musí být také ochotni podstoupit čerstvé bioptické procedury (každý minimálně 3 průchody) poté, co jim byla podána alespoň 1 dávka studijní léčby, v souladu s pokyny ošetřující instituce.

7. Stav výkonu ECOG 0-1.
8. Pacient s očekávanou délkou života ≥ 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího.

9. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována screeningem laboratorních hodnot v rámci následujících parametrů:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μl (bez růstových faktorů alespoň 72 hodin).
   2. Počet krevních destiček ≥100 × 10^3/μl bez transfuze za posledních 10 dnů.
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) (předchozí transfuze povolena).
   4. alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo gama-glutamyltransferáza (GGT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nedochází k postižení jater; ALT nebo AST ≤ 5 × ULN při postižení jater.
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pacienti se známým Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin až ≤ 3 × ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN).
   6. Kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
10. Negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) během 7 dnů před zahájením studie u žen ve fertilním věku (WOCBP).
11. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu do alespoň 9,5 měsíce po poslední dávce camidanlumab tesirinu nebo 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu, podle toho, co nastane později. Muži s partnerkami, které jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním kondomu, jsou-li sexuálně aktivní, nebo musí praktikovat úplnou abstinenci od okamžiku udělení informovaného souhlasu do alespoň 6,5 měsíce poté, co pacient dostane svou poslední dávku camidanlumab tesirinu nebo 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu, podle toho, co je nejnovější.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné výzkumné intervenční studii.
2. Předchozí terapie protilátkou CD25 (IL-2R).
3. Známá anamnéza přecitlivělosti ≥3. stupně na terapeutickou protilátku.
4. Pacienti s předchozí transplantací solidních orgánů nebo alogenní kostní dřeně.
5. Symptomatické autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]) (pacienti s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, zbytková hypotyreóza autoimunitní stav vyžadující pouze hormonální substituci).
6. Anamnéza neuropatie autoimunitního původu (např. polyradikulopatie včetně Guillain-Barrého syndromu a myasthenia gravis) nebo jiného autoimunitního onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (např. poliomyelitida, roztroušená skleróza).

7. Nedávná infekce (do 4 týdnů od C1D1) způsobená patogenem, o kterém je známo, že je spojen s GBS, například: virus herpes simplex 1/2 (HSV1, HSV2), virus varicella zoster (VZV), virus Epstein-Barrové (EBV ), cytomegalovirus (CMV), spalničky, chřipka A, virus Zika, virus Chikungunya, mykoplazmatická pneumonie, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 nebo těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Poznámka: Test na chřipku a test SARS-CoV-2 zaměřený na patogeny (jako je polymerázová řetězová reakce [PCR]) jsou povinné a před zahájením studijní léčby musí být negativní (testy je třeba provést 3 dny nebo méně před podáním dávky na C1D1 ; další 2 dny jsou povoleny v případě logistických problémů pro včasné obdržení výsledků).

8. Známý séropozitivní a vyžadující antivirovou terapii pro virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). Poznámka: Testování není povinné, aby bylo možné, ale mělo by být zváženo u pacientů s vysokým rizikem těchto infekcí; testování je povinné, pokud je stav neznámý.
9. Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza v anamnéze.
10. Neschopnost zotavit se na ≤ 1. stupeň (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody verze 4.0 [CTCAE verze 4.0]) z akutní nehematologické toxicity (na ≤ 2. stupeň pro neuropatii nebo alopecii) v důsledku předchozí terapie před screeningem.
11. Symptomatické metastázy do CNS nebo známky leptomeningeálního onemocnění (MRI mozku nebo dříve dokumentovaná cytologie mozkomíšního moku [CSF]). Dříve léčené asymptomatické metastázy do CNS jsou povoleny za předpokladu, že poslední léčba (systémová protinádorová léčba a/nebo lokální radioterapie) byla dokončena ≥ 4 týdny před 1. dnem, s výjimkou použití nízké dávky steroidů v omezeném množství (tj. do 10 mg prednisonu nebo ekvivalent v 1. den a po sobě jdoucí dny je přípustný, pokud se zužuje). Vhodné jsou pacienti s diskrétními durálními metastázami.
12. Klinicky významná akumulace tekutin ve třetím prostoru (tj. ascites vyžadující drenáž nebo pleurální výpotek, který buď vyžaduje drenáž nebo je spojen s dušností).
13. Aktivní průjem CTCAE stupně 2 nebo zdravotní stav spojený s chronickým průjmem (jako je syndrom dráždivého tračníku, zánětlivé onemocnění střev).
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu.
15. Aktivní krvácivá diatéza nebo významná antikoagulace (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] ≥2,0).
16. Kojící nebo těhotná.
17. Významné lékařské komorbidity, včetně nekontrolované hypertenze (krevní tlak [TK] ≥160 mmHg systolický a/nebo ≥110 mmHg diastolický opakovaně s antihypertenzní medikací nebo bez ní), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (vyšší než New York Heart Association třída II), elektrokardiografický důkaz akutní ischemie, koronární angioplastiky nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem, těžké nekontrolované síňové nebo ventrikulární srdeční arytmie, špatně kontrolovaný diabetes, aktivní ulcerace horního gastrointestinálního (GI) traktu nebo GI krvácení nebo závažné chronické plicní onemocnění.
18. Velký chirurgický zákrok, radioterapie, chemoterapie nebo jiná antineoplastická terapie během 14 dnů před zahájením studie léku (C1D1), kromě kratších, pokud to schválí sponzor. Pro cytotoxická činidla, která mají velkou opožděnou toxicitu, např. mitomycin C a nitrosomočoviny, jsou 4 týdny indikovány jako vymývací období. U pacientů, kteří dostávají systémovou protinádorovou imunoterapii (na rozdíl od intralézních), která vede k aktivaci Teffs a/nebo ke zvýšení poměru Teff/Treg, jako jsou protilátky anti-PD-1, jsou 4 týdny indikovány jako vymývací období.
19. Použití jakékoli jiné experimentální medikace během 14 dnů před zahájením studovaného léčiva (C1D1).

20. Pacienti vyžadující současně imunosupresiva nebo chronickou léčbu kortikosteroidy s výjimkou:

    • substituční dávka steroidů v situaci adrenální insuficience
    • topické, inhalační, nazální a oční steroidy jsou povoleny.
21. Plánovaná živá vakcína během 30 dnů před první dávkou studijní léčby a během studijní léčby.
22. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo korigovaný QTcF interval ≥ 480 ms při screeningu (pokud není sekundární k kardiostimulátoru nebo blokádě raménka).
23. Aktivní druhá primární malignita jiná než nemelanomové rakoviny kůže, nemetastazující rakovina prostaty, in situ rakovina děložního čípku, duktální nebo lobulární karcinom in situ prsu nebo jiná malignita, se kterou souhlasí lékař sponzora a zkoušející a která by neměla být vylučující .
24. Jakékoli jiné závažné zdravotní onemocnění, abnormalita nebo stav, který by podle úsudku zkoušejícího učinil pacienta nevhodným pro účast ve studii nebo by jej vystavil riziku.
25. U pacientů léčených camidanlumabem tesirinem v kombinaci s pembrolizumabem: pacienti netolerující inhibitor kontrolních bodů nebo s anamnézou následujících ≥ 3. stupně imunitně souvisejících nežádoucích účinků: hepatitida, renální, oční, neurologické, kardiovaskulární, revmatologické a hematologické.
26. U pacientů léčených camidanlumabem tesirinem v kombinaci s pembrolizumabem: pacienti s anamnézou neinfekční pneumonitidy související s předchozí systémovou léčbou a vyžadující léčbu steroidy během posledních 6 měsíců před zařazením do studie.