Studio di ADCT-301 in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura.
2. Paziente maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni.

3. Diagnosi patologica di tumore maligno del tumore solido localmente avanzato o metastatico al momento dello screening:

   Parte 1 Aumento della dose camidanlumab tesirina in monoterapia:

   Tumori solidi avanzati selezionati: colorettale, testa e collo, NSCLC, tumori gastrici ed esofagei, pancreas, vescica, carcinoma a cellule renali, melanoma, TNBC e tumori ovarici/delle tube di Falloppio

   Parte 1 Aumento della dose camidanlumab tesirina in combinazione con pembrolizumab:

   Tumori solidi avanzati selezionati: carcinoma del colon-retto, carcinoma gastrico-esofageo, carcinoma ovarico/delle tube di Falloppio, carcinoma pancreatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule e melanoma.

   Nota: per il carcinoma del colon-retto, il carcinoma gastrico-esofageo, il carcinoma ovarico/delle tube di Falloppio, lo stato di mismatch repair (MMR)/stabilità dei microsatelliti (MSS)/instabilità dei microsatelliti (MSI) è obbligatorio. Se lo stato MMR/MSS/MSI non è disponibile alla firma del consenso informato, il test deve essere eseguito prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1).

   Parte 2 Espansione della dose camidanlumab tesirine in combinazione con pembrolizumab:

   • Gruppo 1: una delle indicazioni identificate nella Parte 1, per la quale è stata osservata almeno 1 risposta (PR o CR).
   • Gruppo 2: pazienti con tumori solidi avanzati e stato MSI-H/dMMR, che hanno ricevuto un precedente regime contenente inibitori PD-1/PD-L1, per i quali la migliore risposta è stata CR, PR o SD ≥4 mesi, e poi progredito durante il trattamento con il regime basato sull'inibitore PD-1/PD-L1.

   Nota: in questo paniere saranno ammessi un massimo di 4 pazienti con la stessa indicazione.

4. Pazienti refrattari o intolleranti alle terapie esistenti note per fornire benefici clinici per la loro condizione.
5. Pazienti con cancro avanzato/metastatico, con malattia misurabile secondo RECIST v1.1 o criteri di risposta immuno-correlata (irRC)/criteri di valutazione della risposta immuno-correlata nei tumori solidi (irRECIST)/criteri di valutazione della risposta immuno-correlata nei tumori solidi ( iRECIST)/criteri di valutazione della risposta immuno-modificati nei tumori solidi (imRECIST) a discrezione dello sperimentatore.

6. A) Per camidanlumab tesirina in monoterapia: il paziente deve avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere disposto a sottoporsi a nuove procedure di biopsia (minimo 3 passaggi ciascuna) prima della prima dose, secondo le linee guida dell'istituzione curante.

   B) I pazienti inclusi nella coorte di biopsia accoppiata devono inoltre essere disposti a sottoporsi a nuove procedure di biopsia (minimo 3 passaggi ciascuna) dopo aver ricevuto almeno 1 dose del farmaco in studio.

   C) Per camidanlumab tesirine in combinazione con pembrolizumab: il paziente deve avere un sito di malattia suscettibile di biopsia e deve fornire una nuova biopsia del tumore prima di C1D1, o avere sufficiente tessuto tumorale disponibile in archivio (biopsiato dopo l'ultima progressione della malattia e nella situazione in cui il paziente non ha ricevuto alcuna terapia anticancro aggiuntiva tra la loro progressione e C1D1). I pazienti devono inoltre essere disposti a sottoporsi a nuove procedure di biopsia (minimo 3 passaggi ciascuna) dopo aver ricevuto almeno 1 dose del trattamento in studio, secondo le linee guida dell'istituto curante.

7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. Paziente con aspettativa di vita ≥ 3 mesi secondo la valutazione dello sperimentatore.

9. Adeguata funzione dell'organo come definita dallo screening dei valori di laboratorio entro i seguenti parametri:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μL (senza fattori di crescita per almeno 72 ore).
   2. Conta piastrinica ≥100 × 10^3/μL senza trasfusione negli ultimi 10 giorni.
   3. Emoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) (precedenti trasfusioni consentite).
   4. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o gamma glutamil transferasi (GGT) ≤2,5 × il limite superiore della norma (ULN) se non c'è coinvolgimento epatico; ALT o AST ≤5 × ULN se c'è coinvolgimento epatico.
   5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert nota possono avere una bilirubina totale fino a ≤3 × ULN con bilirubina diretta ≤1,5 ​​× ULN).
   6. Creatinina ematica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina calcolata ≥60 mL/min mediante l'equazione di Cockcroft-Gault.
10. - Test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per donne in età fertile (WOCBP).
11. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento del consenso informato fino ad almeno 9,5 mesi dopo l'ultima dose di camidanlumab tesirine o 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab, a seconda di quale sia l'ultima. Gli uomini con partner donne in età fertile devono accettare di usare il preservativo quando sono sessualmente attivi o praticare l'astinenza totale dal momento del consenso informato fino ad almeno 6,5 mesi dopo che il paziente ha ricevuto la sua ultima dose di camidanlumab tesirine o 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab, a seconda di quale sia l'ultima.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio investigativo interventistico.
2. Precedente terapia con un anticorpo CD25 (IL-2R).
3. Anamnesi nota di ipersensibilità di grado ≥ 3 a un anticorpo terapeutico.
4. Pazienti con precedente trapianto di organo solido o di midollo osseo allogenico.
5. Storia di malattia autoimmune sintomatica (per es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, vasculite autoimmune [per es., granulomatosi di Wegener]) (pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo, ipofisite dovuta a possono essere arruolate condizioni autoimmuni che richiedono solo la sostituzione ormonale).
6. Anamnesi di neuropatia considerata di origine autoimmune (ad esempio, poliradicolopatia inclusa la sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave) o altra malattia autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio, poliomielite, sclerosi multipla).

7. Storia di infezione recente (entro 4 settimane da C1D1) causata da un agente patogeno noto per essere associato a GBS, ad esempio: virus herpes simplex 1/2 (HSV1, HSV2), virus varicella zoster (VZV), virus Epstein-Barr (EBV ), citomegalovirus (CMV), morbillo, influenza A, virus Zika, virus Chikungunya, polmonite da micoplasma, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 o sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Nota: un test dell'influenza e un test SARS-CoV-2 diretto dall'agente patogeno (come la reazione a catena della polimerasi [PCR]) sono obbligatori e devono essere negativi prima di iniziare il trattamento in studio (i test devono essere eseguiti 3 giorni o meno prima della somministrazione di C1D1 ; sono concessi ulteriori 2 giorni in caso di problemi logistici per la ricezione puntuale degli esiti).

8. Sieropositivo noto e che richiede una terapia antivirale per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV). Nota: i test non sono obbligatori per essere idonei, ma devono essere presi in considerazione nei pazienti ad alto rischio per queste infezioni; il test è obbligatorio se lo stato è sconosciuto.
9. Storia di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.
10. Mancato recupero a ≤ Grado 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 [CTCAE versione 4.0]) da tossicità acuta non ematologica (a ≤ Grado 2 per neuropatia o alopecia), a causa di precedente terapia, prima dello screening.
11. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale o evidenza di malattia leptomeningea (risonanza magnetica cerebrale o citologia del liquido cerebrospinale [CSF] precedentemente documentata). Le metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale trattate in precedenza sono consentite a condizione che l'ultimo trattamento (terapia antitumorale sistemica e/o radioterapia locale) sia stato completato ≥4 settimane prima del giorno 1, ad eccezione dell'uso di basse dosi di steroidi in modo graduale (cioè fino a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno 1 e ai giorni consecutivi è consentito se ridotto). Sono ammissibili i pazienti con metastasi durali discrete.
12. Accumulo clinicamente significativo di fluidi nel terzo spazio (cioè ascite che richiede drenaggio o versamento pleurico che richiede drenaggio o è associato a mancanza di respiro).
13. Diarrea attiva Grado 2 CTCAE o una condizione medica associata a diarrea cronica (come sindrome dell'intestino irritabile, malattia infiammatoria intestinale).
14. Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica.
15. Diatesi emorragica attiva o terapia anticoagulante significativa (rapporto internazionale normalizzato [INR] ≥2,0).
16. Allattamento o gravidanza.
17. Comorbidità mediche significative, tra cui ipertensione incontrollata (pressione arteriosa [BP] ≥160 mmHg sistolica e/o ≥110 mmHg diastolica ripetuta con o senza farmaci antipertensivi), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (superiore alla classe New York Heart Association II), evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta, angioplastica coronarica o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening, grave aritmia cardiaca atriale o ventricolare non controllata, diabete scarsamente controllato, ulcerazione attiva del tratto gastrointestinale superiore (GI) o sanguinamento gastrointestinale o malattia polmonare cronica grave.
18. Chirurgia maggiore, radioterapia, chemioterapia o altra terapia antineoplastica entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (C1D1), eccetto periodi più brevi se approvati dallo Sponsor. Per gli agenti citotossici che presentano una maggiore tossicità ritardata, ad es. mitomicina C e nitrosouree, 4 settimane sono indicate come periodo di washout. Per i pazienti che ricevono immunoterapie antitumorali sistemiche (al contrario di quelle intralesionali) che portano all'attivazione di Teffs e/o aumentano il rapporto Teff/Treg, come gli anticorpi anti-PD-1, 4 settimane sono indicate come periodo di washout.
19. Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (C1D1).

20. Pazienti che richiedono agenti immunosoppressori concomitanti o trattamento cronico con corticosteroidi eccetto:

    • steroidi a dose sostitutiva nel contesto dell'insufficienza surrenalica
    • sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
21. Vaccino vivo pianificato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento in studio.
22. Sindrome congenita del QT lungo, o un intervallo QTcF corretto di ≥ 480 ms, allo screening (a meno che non sia secondaria a pacemaker o blocco di branca).
23. Secondo tumore maligno primario attivo diverso da tumori cutanei diversi dal melanoma, carcinoma prostatico non metastatico, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella o altro tumore maligno che il monitor medico dello Sponsor e lo Sperimentatore concordano e che il documento non deve essere escluso .
24. Qualsiasi altra malattia medica significativa, anomalia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio o lo metterebbe a rischio.
25. Per i pazienti trattati con camidanlumab tesirine in combinazione con pembrolizumab: pazienti intolleranti all'inibitore del checkpoint o con una storia dei seguenti eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3: epatite, renale, oculare, neurologica, cardiovascolare, reumatologica ed ematologica.
26. Per i pazienti trattati con camidanlumab tesirine in combinazione con pembrolizumab: pazienti con una storia di polmonite non infettiva correlata a un precedente trattamento sistemico e che richiedono un trattamento con steroidi negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento.