Estudio de ADCT-301 en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento.
2. Paciente masculino o femenino de 18 años o más.

3. Diagnóstico anatomopatológico de neoplasia maligna de tumor sólido localmente avanzado o metastásico en el momento de la selección:

   Parte 1 Escalada de dosis camidanlumab tesirina como monoterapia:

   Tumores sólidos avanzados seleccionados: colorrectal, de cabeza y cuello, NSCLC, cáncer gástrico y esofágico, páncreas, vejiga, carcinoma de células renales, melanoma, TNBC y cáncer de ovario/trompas de Falopio

   Parte 1 Escalada de dosis camidanlumab tesirina en combinación con pembrolizumab:

   Tumores sólidos avanzados seleccionados: cáncer colorrectal, cáncer gástrico-esofágico, cáncer de ovario/trompas de Falopio, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y melanoma.

   Nota: Para el cáncer colorrectal, cáncer gástrico-esofágico, cáncer de ovario/trompas de Falopio, cáncer de páncreas, el estado de reparación de desajustes (MMR)/estabilidad de microsatélites (MSS)/inestabilidad de microsatélites (MSI) es obligatorio. Si el estado de MMR/MSS/MSI no está disponible en el momento de la firma del consentimiento informado, la prueba debe realizarse antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1).

   Parte 2 Expansión de dosis camidanlumab tesirina en combinación con pembrolizumab:

   • Grupo 1: Una de las indicaciones identificadas en la Parte 1, para la cual se observó al menos 1 respuesta (PR o CR).
   • Grupo 2: Pacientes con tumores sólidos avanzados y estado MSI-H/dMMR, que recibieron un régimen previo que contenía inhibidores de PD-1/PD-L1, para los cuales la mejor respuesta fue RC, PR o SD ≥4 meses, y luego progresó durante el tratamiento con el régimen basado en inhibidores de PD-1/PD-L1.

   Nota: En este grupo de canasta se permitirá un máximo de 4 pacientes con la misma indicación.

4. Pacientes que son refractarios o intolerantes a la(s) terapia(s) existente(s) conocida(s) por brindar un beneficio clínico para su condición.
5. Pacientes con cáncer avanzado/metastásico, con enfermedad medible según lo determinado por RECIST v1.1 o Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC)/ Criterios de evaluación de respuesta relacionados con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST)/ Criterios de evaluación de respuesta relacionados con el sistema inmunitario en tumores sólidos ( iRECIST)/criterios de evaluación de respuesta inmunomodificada en tumores sólidos (imRECIST) según el criterio del investigador.

6. A) Para camidanlumab tesirina como monoterapia: el paciente debe tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y estar dispuesto a someterse a nuevos procedimientos de biopsia (mínimo 3 pases cada uno) antes de la primera dosis, de acuerdo con las pautas de la institución de tratamiento.

   B) Los pacientes incluidos en la cohorte de biopsia pareada deben además estar dispuestos a someterse a nuevos procedimientos de biopsia (mínimo 3 pases cada uno) después de recibir al menos 1 dosis del fármaco del estudio.

   C) Para camidanlumab tesirina en combinación con pembrolizumab: el paciente debe tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y debe proporcionar una biopsia de tumor fresco antes de C1D1, o tener suficiente tejido tumoral de archivo disponible (biopsiado después de su última progresión de la enfermedad, y en la situación donde el paciente no ha recibido terapia adicional contra el cáncer entre su progresión y C1D1). Los pacientes también deben estar dispuestos a someterse a nuevos procedimientos de biopsia (mínimo 3 pases cada uno) después de recibir al menos 1 dosis del tratamiento del estudio, de acuerdo con las pautas de la institución tratante.

7. Estado funcional ECOG 0-1.
8. Paciente con esperanza de vida ≥ 3 meses según evaluación del Investigador.

9. Función adecuada del órgano según lo definido por los valores de laboratorio de detección dentro de los siguientes parámetros:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^3/μL (sin factores de crecimiento al menos 72 horas).
   2. Recuento de plaquetas ≥100 × 10^3/μL sin transfusión en los últimos 10 días.
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) (transfusión previa permitida).
   4. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o gamma glutamil transferasa (GGT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN) si no hay compromiso hepático; ALT o AST ≤5 × ULN si hay compromiso hepático.
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total de hasta ≤3 × ULN con bilirrubina directa ≤1,5 ​​× ULN).
   6. Creatinina en sangre ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
10. Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio para mujeres en edad fértil (WOCBP).
11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de dar su consentimiento informado hasta al menos 9,5 meses después de la última dosis de camidanlumab tesirina o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un condón cuando sean sexualmente activos o practicar la abstinencia total desde el momento de dar el consentimiento informado hasta al menos 6,5 meses después de que el paciente reciba su última dosis de camidanlumab tesirina o 4 meses después de la última dosis. de pembrolizumab, lo que sea más reciente.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio de intervención de investigación.
2. Terapia previa con un anticuerpo CD25 (IL-2R).
3. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad ≥Grado 3 a un anticuerpo terapéutico.
4. Pacientes con trasplante previo de órgano sólido o alogénico de médula ósea.
5. Antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]) (pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual, hipofisitis debida a se puede inscribir una condición autoinmune que solo requiera reemplazo hormonal).
6. Antecedentes de neuropatía considerada de origen autoinmune (p. ej., polirradiculopatía que incluye el síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis) u otra enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., poliomielitis, esclerosis múltiple).

7. Historial de infección reciente (dentro de las 4 semanas de C1D1) causada por un patógeno que se sabe que está asociado con GBS, por ejemplo: virus del herpes simple 1/2 (HSV1, HSV2), virus de la varicela zoster (VZV), virus de Epstein-Barr (EBV) ), citomegalovirus (CMV), sarampión, influenza A, virus Zika, virus Chikungunya, neumonía por micoplasma, Campylobacter jejuni, enterovirus D68 o síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

   Nota: Una prueba de influenza y una prueba de SARS-CoV-2 dirigida a patógenos (como la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) son obligatorias y deben ser negativas antes de iniciar el tratamiento del estudio (las pruebas deben realizarse 3 días o menos antes de la dosificación en C1D1 ; se permiten 2 días adicionales en caso de problemas logísticos para recibir los resultados a tiempo).

8. Seropositivo conocido y que requiere terapia antiviral para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: La prueba no es obligatoria para ser elegible, pero debe considerarse en pacientes con alto riesgo de estas infecciones; la prueba es obligatoria si se desconoce el estado.
9. Antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
10. Fracaso en la recuperación a ≤ Grado 1 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4.0 [CTCAE versión 4.0]) de toxicidad aguda no hematológica (a ≤ Grado 2 para neuropatía o alopecia), debido a terapia previa, antes de la selección.
11. Metástasis del SNC sintomáticas o evidencia de enfermedad leptomeníngea (IRM del cerebro o citología del líquido cefalorraquídeo [LCR] previamente documentada). Se permiten metástasis del SNC asintomáticas previamente tratadas siempre que el último tratamiento (terapia anticancerosa sistémica y/o radioterapia local) se haya completado ≥4 semanas antes del día 1, excepto el uso de dosis bajas de esteroides en forma gradual (es decir, hasta 10 mg de prednisona o equivalente en el día 1 y días consecutivos si se está reduciendo gradualmente). Los pacientes con metástasis durales discretas son elegibles.
12. Acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere drenaje o derrame pleural que requiere drenaje o está asociado con dificultad para respirar).
13. Diarrea activa CTCAE Grado 2 o una condición médica asociada con diarrea crónica (como síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino).
14. Infección activa que requiere tratamiento antibiótico sistémico.
15. Diátesis hemorrágica activa o anticoagulación significativa (índice internacional normalizado [INR] ≥2,0).
16. Lactancia o embarazo.
17. Comorbilidades médicas significativas, incluida la hipertensión no controlada (presión arterial [PA] ≥160 mmHg sistólica y/o ≥110 mmHg diastólica repetidamente con o sin medicación antihipertensiva), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (mayor que la clase II de la New York Heart Association), evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda, angioplastia coronaria o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, arritmia cardíaca auricular o ventricular grave no controlada, diabetes mal controlada, ulceración activa del tracto gastrointestinal (GI) superior o hemorragia GI, o enfermedad pulmonar crónica grave.
18. Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia u otra terapia antineoplásica dentro de los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio (C1D1), excepto que sea más breve si lo aprueba el Patrocinador. Para los agentes citotóxicos que tienen una toxicidad retardada importante, por ejemplo, mitomicina C y nitrosoureas, se indica un período de lavado de 4 semanas. Para los pacientes que reciben inmunoterapias anticancerosas sistémicas (a diferencia de las intralesionales) que conducen a la activación de Teffs y/o aumentan la relación Teff/Treg, como los anticuerpos anti-PD-1, se indican 4 semanas como período de lavado.
19. Uso de cualquier otro medicamento experimental dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (C1D1).

20. Pacientes que requieren agentes inmunosupresores concomitantes o tratamiento crónico con corticosteroides excepto:

    • esteroides de dosis de reemplazo en el contexto de insuficiencia suprarrenal
    • Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos.
21. Vacuna viva planificada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio.
22. Síndrome de QT largo congénito, o un intervalo QTcF corregido de ≥ 480 ms, en la selección (a menos que sea secundario a marcapasos o bloqueo de rama).
23. Segunda neoplasia maligna primaria activa que no sea cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama u otra neoplasia maligna que el monitor médico del patrocinador y el investigador acuerden y documenten que no debe ser excluyente .
24. Cualquier otra enfermedad, anomalía o condición médica importante que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apropiado para participar en el estudio o lo ponga en riesgo.
25. Para pacientes tratados con camidanlumab tesirina en combinación con pembrolizumab: pacientes intolerantes al inhibidor de puntos de control o con antecedentes de los siguientes eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario ≥ Grado 3: hepatitis, renal, ocular, neurológico, cardiovascular, reumatológico y hematológico.
26. Para pacientes tratados con camidanlumab tesirina en combinación con pembrolizumab: pacientes con antecedentes de neumonitis no infecciosa relacionada con un tratamiento sistémico previo y que requieren tratamiento con esteroides en los últimos 6 meses antes de la inscripción.