Effekten av endotelin og L-arginin på raseforskjeller i vasokonstriksjon

Kardiovaskulær sykdom (CVD) rammer nesten en tredjedel av den voksne befolkningen med alle raser og etnisiteter representert i CVD-prevalens. Dessverre eksisterer det en forskjell slik at den svarte befolkningen (BL) er uforholdsmessig påvirket sammenlignet med andre grupper, inkludert den hvite befolkningen (WH). Mens den underliggende årsaken til denne forskjellen er multifaktoriell, er vaskulær dysfunksjon (dvs. nedsatt vasodilatasjon og/eller forsterket vasokonstriksjon) en viktig bidragsyter. På tvers av en rekke studier utført i laboratoriet vårt har vi konsekvent observert nedsatt mikrovaskulær funksjon i de små blodårene i huden (den kutane mikrovaskulaturen) i AA i forhold til alder, kjønn og kroppsmasseindeks kaukasiske amerikanere (CA). Fra et forskningsdesignperspektiv gir dette muligheten til å utføre minimalt invasive studier mens man undersøker forskningsspørsmål på en systematisk og mekanistisk måte. Videre er den kutane sirkulasjonen anerkjent som surrogat vaskulær seng for vurdering av mekanismer som ligger til grunn for systemisk vaskulær sykdom og mikrovaskulær dysfunksjon dukker opp som et kritisk trinn i den arterosklerotiske prosessen og en rekke tilstander inkludert hypertensjon, treningsintoleranse og insulinresistens. Og nedsatt kutan mikrovaskulær funksjon gjenspeiler svekket respons i andre vaskulære senger. En primær fordel med å utnytte den kutane sirkulasjonen er at den gir en tilgjengelig vaskulær seng gjennom hvilken prosesser med endotelfunksjon kan undersøkes, med praktisk talt ingen risiko, gjennom termiske stimuli og lokale intradermale medikamentinfusjoner.

Når det gjelder AA-populasjonen, har vår gruppe og andre dokumentert at nedsatt vaskulær funksjon og økt sykdomsrisiko delvis er relatert til reduksjoner i biotilgjengeligheten av den potente vasodilatoren nitrogenoksid (NO). Selv om dette har blitt ganske vanlig kunnskap, er det som fortsatt er mindre godt definert mekanismene for denne reduserte NO-biotilgjengeligheten. Vi har nylig identifisert en rolle for oksidativt stress i denne prosessen. Imidlertid er oksidativt stress en kompleks prosess og forklarer sannsynligvis ikke all den observerte svekkelsen. 2 andre muligheter som er attraktive kandidatmål for mekanistiske studier er endotelinveien samt biotilgjengeligheten av L-arginin. Endotelin er et hormon som har vært implisert i mange populasjoner med forhøyet CVD-risiko, da det er en potent vasokonstriktor som også kan redusere NO-biotilgjengeligheten. Interessant nok er det rapporter om forhøyet endotelinsirkulasjonskonsentrasjon og/eller økt følsomhet og dermed vasokonstriksjon for endotelin i AA. L-arginin er en naturlig forekommende aminosyre som er nødvendig for full endogen produksjon av NO. Med andre ord er redusert L-arginin biotilgjengelighet tilstede ved mange sykdomstilstander og bidrar til vaskulær dysfunksjon. Når det gjelder AA er det rapportert at de har redusert naturlig produksjon av L-arginin og også reagerer mer positivt på intrakoronar infusjon av L-arginin i forhold til andre populasjoner. Så vidt vi vet, har imidlertid rollen til endotelinsystemet så vel som L-arginin i mikrovaskulær dysfunksjon ved AA aldri blitt undersøkt.