Effekten av endotelin och L-arginin på rasskillnader i vasokonstriktion

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) drabbar nästan en tredjedel av den vuxna befolkningen med alla raser och etniciteter representerade i CVD-prevalensen. Tyvärr finns en skillnad så att den svarta befolkningen (BL) påverkas oproportionerligt mycket jämfört med andra grupper, inklusive den vita befolkningen (WH). Även om den bakomliggande orsaken till denna skillnad är multifaktoriell, är vaskulär dysfunktion (dvs. nedsatt vasodilatation och/eller förstärkt vasokonstriktion) en nyckelfaktor. Genom en serie studier utförda i vårt laboratorium har vi konsekvent observerat försämrad mikrovaskulär funktion i de små blodkärlen i huden (den kutana mikrovaskulaturen) i AA i förhållande till ålder, kön och kroppsmassaindex kaukasiska amerikaner (CA). Ur ett forskningsdesignperspektiv ger detta möjlighet att genomföra minimalt invasiva studier samtidigt som man undersöker forskningsfrågor på ett systematiskt och mekanistiskt sätt. Dessutom är den kutana cirkulationen erkänd som surrogatkärlbädd för bedömning av mekanismer bakom systemisk vaskulär sjukdom och mikrovaskulär dysfunktion framträder som ett kritiskt steg i den arterosklerotiska processen och en mängd olika tillstånd inklusive hypertoni, träningsintolerans och insulinresistens. Och nedsatt kutan mikrovaskulär funktion speglar försämrade svar i andra vaskulära sängar. En primär fördel med att utnyttja den kutana cirkulationen är att den ger en tillgänglig kärlbädd genom vilken processer av endotelfunktion kan undersökas, praktiskt taget utan risk, genom termiska stimuli och lokala intradermala läkemedelsinfusioner.

När det gäller AA-populationen har vår grupp och andra dokumenterat att försämrad kärlfunktion och förhöjd sjukdomsrisk delvis är relaterad till minskad biotillgänglighet av den potenta vasodilatorn kväveoxid (NO). Även om detta har blivit ganska allmänt känt, vad som fortfarande är mindre väldefinierat är mekanismerna för denna minskade NO-biotillgänglighet. Vi har nyligen identifierat en roll för oxidativ stress i denna process. Oxidativ stress är dock en komplex process och förklarar sannolikt inte alla observerade försämringar. 2 andra möjligheter som är attraktiva kandidatmål för mekanistiska studier är endotelinvägen samt biotillgängligheten av L-arginin. Endotelin är ett hormon som har varit inblandat i många populationer med förhöjd CVD-risk eftersom det är en potent vasokonstriktor som också kan minska NO-biotillgängligheten. Intressant nog finns det rapporter om förhöjd endotelincirkulationskoncentration och/eller ökad känslighet och därmed vasokonstriktion för endotelin i AA. L-arginin är en naturligt förekommande aminosyra som krävs för full endogen produktion av NO. Med andra ord är reducerad biotillgänglighet av L-arginin närvarande vid många sjukdomstillstånd och bidrar till vaskulär dysfunktion. När det gäller AA rapporteras det att de har minskat naturlig produktion av L-arginin och även svarar mer positivt på intrakoronar infusion av L-arginin jämfört med andra populationer. Såvitt vi vet har dock endotelinsystemets roll liksom L-arginin i mikrovaskulär dysfunktion vid AA aldrig undersökts.