Effekten af ​​endothelin og L-arginin på raceforskelle i vasokonstriktion

Kardiovaskulær sygdom (CVD) rammer næsten en tredjedel af den voksne befolkning med alle racer og etniciteter repræsenteret i CVD-prævalensen. Desværre eksisterer der en forskel, så den sorte befolkning (BL) er uforholdsmæssigt påvirket sammenlignet med andre grupper, herunder den hvide befolkning (WH). Mens den underliggende årsag til denne ulighed er multifaktoriel, er vaskulær dysfunktion (dvs. nedsat vasodilatation og/eller forøget vasokonstriktion) en vigtig bidragyder. På tværs af en række undersøgelser udført i vores laboratorium har vi konsekvent observeret nedsat mikrovaskulær funktion i de små blodkar i huden (den kutane mikrovaskulatur) i AA i forhold til alder, køn og kropsmasseindeks kaukasiske amerikanere (CA). Fra et forskningsdesignperspektiv giver dette mulighed for at udføre minimalt invasive undersøgelser, mens forskningsspørgsmål undersøges på en systematisk og mekanistisk måde. Desuden er den kutane cirkulation anerkendt som surrogat vaskulær seng til vurdering af mekanismer, der ligger til grund for systemisk vaskulær sygdom, og mikrovaskulær dysfunktion opstår som et kritisk trin i den arterosklerotiske proces og en række tilstande, herunder hypertension, træningsintolerance og insulinresistens. Og nedsat kutan mikrovaskulær funktion afspejler svækkede reaktioner i andre vaskulære senge. En primær fordel ved at udnytte den kutane cirkulation er, at den giver et tilgængeligt vaskulært leje, hvorigennem processer af endotelfunktion kan undersøges, praktisk talt uden risiko, gennem termiske stimuli og lokale intradermale lægemiddelinfusioner.

Med hensyn til AA-populationen har vores gruppe og andre dokumenteret, at nedsat vaskulær funktion og forhøjet sygdomsrisiko til dels er relateret til reduktioner i biotilgængeligheden af ​​den potente vasodilator Nitrogenoxid (NO). Selvom dette er blevet ret almindeligt kendt, er det, der forbliver mindre veldefineret, mekanismerne bag denne reducerede NO-biotilgængelighed. Vi har for nylig identificeret en rolle for oxidativt stress i denne proces. Oxidativ stress er dog en kompleks proces og forklarer sandsynligvis ikke hele den observerede svækkelse. 2 andre muligheder, der er attraktive kandidatmål for mekanistiske undersøgelser, er endotelinvejen samt biotilgængeligheden af ​​L-arginin. Endothelin er et hormon, der har været impliceret i mange populationer med forhøjet CVD-risiko, da det er en potent vasokonstriktor, som også kan reducere NO-biotilgængeligheden. Interessant nok er der rapporter om forhøjet endotelin cirkulerende koncentration og/eller øget følsomhed og dermed vasokonstriktion over for endotelin i AA. L-Arginin er en naturligt forekommende aminosyre, der er nødvendig for fuld endogen produktion af NO. Med andre ord er reduceret L-arginin biotilgængelighed til stede i mange sygdomstilstande og bidrager til vaskulær dysfunktion. Med hensyn til AA er det rapporteret, at de har reduceret naturlig produktion af L-arginin og også reagerer mere positivt på intra-koronar infusion af L-arginin i forhold til andre populationer. Men så vidt vi ved, er endotelinsystemets rolle såvel som L-arginin i mikrovaskulær dysfunktion i AA aldrig blevet undersøgt.