Tuberculosis Clinical Trials Consortium Study 35

Design: Tuberculosis Trials Consortium Study 35 (TBTC S35) er en fase I/II, åpen, enkeltarm, eksponeringskontrollert dosefunnstudie ved bruk av et adaptivt design. S35 vil evaluere farmakokinetikken (PK), sikkerheten og toleransen til rifapentin gitt i en ny fastdosekombinasjon én gang ukentlig, i kombinasjon med isoniazid i 12 uker, hos HIV-infiserte og HIV-uinfiserte barn i alderen 0-12 år hvor LTBI behandling er indisert. Studien bruker en modifisert aldersdeeskaleringstilnærming gitt omfattende farmakokinetiske og sikkerhetsdata som allerede er tilgjengelige hos barn eldre enn 2 år. Protokollen tillater parallell registrering av barn i kohorter 1 og 2, samtidig, ved å bruke en forhåndsbestemt modellert startdose for hver kohort, separat. På samme måte vil kohorter 3 og 4 bli registrert parallelt, ved å bruke modellerte doser for hver kohort, basert på data fra kohorter 1 og 2 og historiske data fra TBTC-forsøk.

Prøvestørrelse: Omtrent 72 deltakere vil være nødvendig for å sikre et minimum antall på 60 evaluerbare deltakere.

Deltakerne vil bli registrert i 4 alderskohorter:

Kohort 1: ≥ 4 til ≤ 12 år Kohort 2: ≥ 24 måneder til < 4 år Kohort 3: ≥ 12 til < 24 måneder Kohort 4: 0 til <12 måneder

Det vil være minimum 12 deltakere hver i kohorter 1 og 2, og 18 deltakere hver i kohorter 3 og 4, for å tillate 36 deltakere i aldersgruppen under 2 år, gitt viktigheten av utviklingsfarmakologi i denne yngste aldersgruppen ( Tabell 1) og mangel på historiske data i denne aldersgruppen. Kohorter 3 og 4 vil bli registrert en gang uke 1 PK og sikkerhetsdata er tilgjengelige i kohorter 1 og 2.

Opptil 18 HIV-infiserte barn totalt vil bli registrert, med et mål på 12 HIV-smittede barn totalt. Det forventes at de fleste HIV-infiserte barn vil være > 3 år, gitt gjeldende internasjonale anbefalinger angående bruk av efavirenz hos barn i internasjonale omgivelser, hvor studien vil bli utført. Imidlertid forventes det at integraseinhibitorer (f.eks. raltegravir) vil bli mer rutinemessig tilgjengelig i løpet av studieperioden, slik at yngre HIV-infiserte barn også kan bli registrert på studien.

Populasjon: HIV-infiserte og uinfiserte barn i alderen 0-12 år som kan ha nytte av kjemoterapi for LTBI for å forhindre utvikling av aktiv tuberkulose, som har dokumentert nær nylig eksponering for en bakteriologisk positiv medikamentsensitiv voksen lunge-TB-kildetilfelle, eller som har bevis av M. tuberculosis-infeksjon. HIV-infiserte barn vil bli etablert på antiretroviral behandling i minst 12 uker før registrering.

Nettsteder:

TBTC Site 33, Desmond Tutu TB Centre, Department of Peediatrics and Child Health, Stellenbosch University, Sør-Afrika TBTC Site 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, Sør-Afrika

Studievarighet: Barnedeltakere vil være på studie i totalt 24 uker, inkludert en 12-ukers rifapentin- og isoniazid-doseringsperiode, med en ekstra oppfølgingsperiode på 12 uker. Den totale studieopptjeningsperioden vil være ca. 18 måneder og den totale studietiden vil være ca. 36 måneder.

Beskrivelse av agent eller intervensjon:

Deltakerne vil motta 12 doser en gang i uken med vanndispergerbart rifapentin og isoniazid; den initiale rifapentindosen i hver alderskohort vil bli bestemt basert på historiske populasjonsmodeller og vil bli justert etter hvert som data blir tilgjengelig i pediatriske kohorter i denne studien. Kohorter 1 og 2 vil åpne opp med en forhåndsvalgt modellert dose. Dosevalg for kohorter 3 og 4 vil bli modellert fra data som kommer fra kohorter 1 og 2 og historiske data. Doser i kohorter vil bli justert etter behov basert på interim PK og sikkerhetsanalyser. Isoniazid vil bli gitt i doser på opptil 25 mg/kg, én gang i uken, i kombinasjon med pyridoksin (vitamin B6) 25 mg/kg.