Исследование Консорциума по клиническим испытаниям туберкулеза 35

Дизайн: Исследование Консорциума по испытаниям туберкулеза 35 (TBTC S35) представляет собой открытое одногрупповое исследование фазы I/II по определению дозы с контролируемой экспозицией с использованием адаптивного дизайна. S35 оценит фармакокинетику (ФК), безопасность и переносимость рифапентина, назначаемого в виде новой комбинации с фиксированной дозой один раз в неделю в комбинации с изониазидом в течение 12 недель у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-неинфицированных детей в возрасте 0–12 лет, у которых выявлена ​​ЛТБИ. показано лечение. В исследовании используется модифицированный возрастной деэскалационный подход, учитывая обширные данные о фармакокинетике и безопасности, уже имеющиеся у детей старше 2 лет. Протокол допускает параллельное зачисление детей в 1-ю и 2-ю когорты, одновременно, используя предварительно определенную смоделированную начальную дозу для каждой когорты отдельно. Точно так же когорты 3 и 4 будут зачислены параллельно с использованием смоделированных доз для каждой когорты на основе данных из когорт 1 и 2 и исторических данных испытаний TBTC.

Размер выборки: потребуется примерно 72 участника, чтобы обеспечить минимальное количество 60 участников, подлежащих оценке.

Участники будут зачислены в 4 возрастные группы:

Группа 1: от ≥ 4 до ≤ 12 лет Группа 2: от ≥ 24 месяцев до < 4 лет Группа 3: от ≥ 12 до < 24 месяцев Группа 4: от 0 до < 12 месяцев

Будет минимум 12 участников в каждой когорте 1 и 2 и по 18 участников в каждой когорте 3 и 4, чтобы обеспечить 36 участников в возрастной группе младше 2 лет, учитывая важность развивающей фармакологии в этой самой младшей возрастной группе ( Таблица 1) и отсутствие исторических данных в этой возрастной группе. Когорты 3 и 4 будут зачислены один раз в неделю 1 ПК, а данные о безопасности доступны в когортах 1 и 2.

Всего будет охвачено до 18 ВИЧ-инфицированных детей, а цель – 12 ВИЧ-инфицированных детей. Ожидается, что большинство ВИЧ-инфицированных детей будут старше 3 лет, учитывая текущие международные рекомендации по применению эфавиренца у детей в международных условиях, где будет проводиться исследование. Однако ожидается, что ингибиторы интегразы (например, ралтегравир) станет более доступным в течение периода исследования, что позволит включить в исследование ВИЧ-инфицированных детей младшего возраста.

Популяция: ВИЧ-инфицированные и неинфицированные дети в возрасте 0–12 лет, которым может быть полезна химиотерапия ЛТБИ для предотвращения развития активного туберкулеза, у которых был документально подтвержден недавний контакт с бактериологически положительным лекарственно-чувствительным источником легочного ТБ у взрослых, или у которых есть доказательства инфекции M.tuberculosis. ВИЧ-инфицированные дети получают антиретровирусную терапию не менее 12 недель до включения в исследование.

Места:

Участок 33 TBTC, Противотуберкулезный центр Десмонда Туту, кафедра педиатрии и детского здоровья, Стелленбосский университет, Южная Африка Участок TBTC 34, Барагванет, Отдел перинатальных исследований ВИЧ (PHRU), Консорциум здоровья Wits, Соуэто, Йоханнесбург, Южная Африка

Продолжительность исследования: дети-участники будут участвовать в исследовании в общей сложности 24 недели, включая 12-недельный период дозирования рифапентина и изониазида с дополнительным периодом последующего наблюдения в течение 12 недель. Общий период обучения составит примерно 18 месяцев, а общая продолжительность обучения составит примерно 36 месяцев.

Описание агента или вмешательства:

Участники будут получать 12 доз растворимого в воде рифапентина и изониазида один раз в неделю; начальная доза рифапентина в каждой возрастной группе будет определяться на основе исторических популяционных моделей и будет корректироваться по мере поступления данных в педиатрических когортах в этом исследовании. Когорты 1 и 2 откроются с предварительно выбранной смоделированной дозой. Выбор дозы для когорт 3 и 4 будет смоделирован на основе данных, полученных из когорт 1 и 2, и исторических данных. Дозы в когортах будут скорректированы по мере необходимости на основе промежуточных анализов фармакокинетики и безопасности. Изониазид будет даваться в дозах до 25 мг/кг один раз в неделю в сочетании с пиридоксином (витамин B6) 25 мг/кг.