Estudio del Consorcio de Ensayos Clínicos de Tuberculosis 35

Diseño: El Estudio 35 del Consorcio de Ensayos de Tuberculosis (TBTC S35) es un estudio de búsqueda de dosis controlado por exposición, de fase I/II, abierto, de un solo brazo que utiliza un diseño adaptativo. S35 evaluará la farmacocinética (PK), la seguridad y la tolerabilidad de la rifapentina administrada en una nueva combinación de dosis fija una vez por semana, en combinación con isoniazida durante 12 semanas, en niños infectados y no infectados por el VIH de 0 a 12 años de edad en quienes la LTBI está indicado el tratamiento. El estudio utiliza un enfoque de desescalada de edad modificada dada la gran cantidad de datos de farmacocinética y seguridad ya disponibles en niños mayores de 2 años. El protocolo permite la inscripción paralela de niños en las cohortes 1 y 2, simultáneamente, usando una dosis inicial modelada predeterminada para cada cohorte, por separado. De manera similar, las cohortes 3 y 4 se inscribirán en paralelo, utilizando dosis modeladas para cada cohorte, según los datos de las cohortes 1 y 2 y los datos históricos de los ensayos de TBTC.

Tamaño de la muestra: se requerirán aproximadamente 72 participantes para garantizar un número mínimo de 60 participantes evaluables.

Los participantes se inscribirán en 4 cohortes de edad:

Cohorte 1: ≥ 4 a ≤ 12 años Cohorte 2: ≥ 24 meses a < 4 años Cohorte 3: ≥ 12 a < 24 meses Cohorte 4: 0 a < 12 meses

Habrá un mínimo de 12 participantes en cada una de las cohortes 1 y 2, y 18 participantes en cada una de las cohortes 3 y 4, para permitir 36 participantes en el grupo de edad de menos de 2 años, dada la importancia de la farmacología del desarrollo en este grupo de edad más joven ( Tabla 1) y la falta de datos históricos en este grupo de edad. Las cohortes 3 y 4 se inscribirán una vez que la PK de la semana 1 y los datos de seguridad estén disponibles en las cohortes 1 y 2.

Se inscribirán hasta 18 niños infectados por el VIH en total, con un objetivo de 12 niños infectados por el VIH en total. Se espera que la mayoría de los niños infectados por el VIH tengan > 3 años de edad dadas las recomendaciones internacionales actuales sobre el uso de efavirenz en niños en entornos internacionales, donde se llevará a cabo el estudio. Sin embargo, se espera que los inhibidores de la integrasa (p. raltegravir) estaría disponible de manera más rutinaria durante el período del estudio, lo que permitiría que los niños infectados por el VIH más pequeños también se inscribieran en el estudio.

Población: niños infectados y no infectados por el VIH de 0 a 12 años de edad que podrían beneficiarse de la quimioterapia para la LTBI para prevenir el desarrollo de tuberculosis activa, que han documentado una exposición cercana reciente a un caso fuente de TB pulmonar en un adulto sensible a los medicamentos bacteriológicamente positivo, o que tienen pruebas de la infección por M. tuberculosis. Los niños infectados por el VIH recibirán terapia antirretroviral durante al menos 12 semanas antes de la inscripción.

Sitios:

Sitio 33 de TBTC, Desmond Tutu TB Centre, Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Universidad de Stellenbosch, Sudáfrica Sitio 34 de TBTC, Baragwaneth, Unidad de Investigación del VIH Perinatal (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburgo, Sudáfrica

Duración del estudio: los niños participantes estarán en el estudio durante un total de 24 semanas, incluido un período de dosificación de rifapentina e isoniazida de 12 semanas, con un período de seguimiento adicional de 12 semanas. El período general de acumulación del estudio será de aproximadamente 18 meses y la duración total del estudio será de aproximadamente 36 meses.

Descripción del Agente o Intervención:

Los participantes recibirán 12 dosis una vez por semana de rifapentina e isoniazida dispersables en agua; la dosis inicial de rifapentina en cada cohorte de edad se determinará en función de los modelos de población históricos y se ajustará a medida que los datos estén disponibles en las cohortes pediátricas de este estudio. Las cohortes 1 y 2 se abrirán con una dosis modelada preseleccionada. La selección de dosis para las cohortes 3 y 4 se modelará a partir de los datos que surjan de las cohortes 1 y 2 y de los datos históricos. Las dosis en las cohortes se ajustarán según sea necesario en función de los análisis farmacocinéticos y de seguridad provisionales. La isoniazida se administrará en dosis de hasta 25 mg/kg, una vez por semana, en combinación con piridoxina (Vitamina B6) 25 mg/kg.