Tuberculosis Clinical Trials Consortium Study 35

Desenho: O Tuberculosis Trials Consortium Study 35 (TBTC S35) é um estudo de Fase I/II, aberto, de braço único, de descoberta de dose controlada por exposição usando um desenho adaptativo. S35 avaliará a farmacocinética (PK), segurança e tolerabilidade da rifapentina administrada em uma nova combinação de dose fixa uma vez por semana, em combinação com isoniazida por 12 semanas, em crianças infectadas e não infectadas pelo HIV de 0 a 12 anos nas quais ILTB tratamento é indicado. O estudo utiliza uma abordagem de redução de idade modificada, dados os extensos dados farmacocinéticos e de segurança já disponíveis em crianças com mais de 2 anos de idade. O protocolo permite a inscrição paralela de crianças nas coortes 1 e 2, simultaneamente, usando uma dose inicial modelada predeterminada para cada coorte, separadamente. Da mesma forma, as coortes 3 e 4 serão inscritas em paralelo, usando doses modeladas para cada coorte, com base nos dados das coortes 1 e 2 e nos dados históricos dos ensaios de TBTC.

Tamanho da amostra: Aproximadamente 72 participantes serão necessários para garantir um número mínimo de 60 participantes avaliáveis.

Os participantes serão inscritos em 4 grupos de idade:

Coorte 1: ≥ 4 a ≤ 12 anos Coorte 2: ≥ 24 meses a < 4 anos Coorte 3: ≥ 12 a < 24 meses Coorte 4: 0 a <12 meses

Haverá um mínimo de 12 participantes cada nas coortes 1 e 2, e 18 participantes cada nas coortes 3 e 4, para permitir 36 participantes na faixa etária abaixo de 2 anos, dada a importância da farmacologia do desenvolvimento nesta faixa etária mais jovem ( Tabela 1) e a falta de dados históricos nessa faixa etária. As coortes 3 e 4 serão inscritas uma vez na farmacocinética da semana 1 e os dados de segurança estarão disponíveis nas coortes 1 e 2.

Serão matriculadas até 18 crianças infectadas pelo HIV, com uma meta de 12 crianças infectadas pelo HIV. Espera-se que a maioria das crianças infectadas pelo HIV tenham > 3 anos de idade, dadas as recomendações internacionais atuais sobre o uso de efavirenz em crianças em contextos internacionais, onde o estudo será conduzido. No entanto, espera-se que os inibidores da integrase (p. raltegravir) se tornaria mais rotineiramente disponível durante o período do estudo, permitindo que crianças mais jovens infectadas pelo HIV também fossem incluídas no estudo.

População: Crianças infectadas e não infectadas pelo HIV de 0 a 12 anos de idade que poderiam se beneficiar da quimioterapia para ILTB para prevenir o desenvolvimento de tuberculose ativa, que documentaram uma exposição recente recente a um caso fonte de TB pulmonar em adulto sensível a medicamentos bacteriologicamente positivo, ou que tenham prova de infecção por M. tuberculosis. Crianças infectadas pelo HIV serão estabelecidas em terapia anti-retroviral por pelo menos 12 semanas antes da inscrição.

Sites:

Local TBTC 33, Desmond Tutu TB Centre, Departamento de Pediatria e Saúde Infantil, Universidade de Stellenbosch, África do Sul Local TBTC 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Joanesburgo, África do Sul

Duração do estudo: As crianças participantes estarão no estudo por um total de 24 semanas, incluindo um período de dosagem de rifapentina e isoniazida de 12 semanas, com um período de acompanhamento adicional de 12 semanas. O período geral de acúmulo do estudo será de aproximadamente 18 meses e a duração total do estudo será de aproximadamente 36 meses.

Descrição do Agente ou Intervenção:

Os participantes receberão 12 doses uma vez por semana de rifapentina dispersível em água e isoniazida; a dose inicial de rifapentina em cada coorte de idade será determinada com base em modelos populacionais históricos e será ajustada à medida que os dados estiverem disponíveis nas coortes pediátricas deste estudo. As coortes 1 e 2 serão abertas com uma dose modelada pré-selecionada. A seleção de dose para as coortes 3 e 4 será modelada a partir de dados emergentes das coortes 1 e 2 e dados históricos. As doses em coortes serão ajustadas conforme necessário com base em PK interina e análises de segurança. A isoniazida será administrada em doses de até 25 mg/kg, uma vez por semana, em combinação com piridoxina (vitamina B6) 25 mg/kg.