Tuberkulose Clinical Trials Consortium Study 35

Design: Tuberculosis Trials Consortium Study 35 (TBTC S35) ist eine offene, einarmige, expositionskontrollierte Dosisfindungsstudie der Phase I/II mit adaptivem Design. S35 wird die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit und Verträglichkeit von Rifapentin bewerten, das einmal wöchentlich in einer neuen Fixdosiskombination in Kombination mit Isoniazid für 12 Wochen bei HIV-infizierten und HIV-nicht-infizierten Kindern im Alter von 0-12 Jahren gegeben wird, bei denen LTBI Behandlung angezeigt. In Anbetracht der umfangreichen PK- und Sicherheitsdaten, die bereits bei Kindern über 2 Jahren verfügbar sind, verwendet die Studie einen modifizierten Altersdeeskalationsansatz. Das Protokoll ermöglicht die gleichzeitige parallele Einschreibung von Kindern in die Kohorten 1 und 2 unter Verwendung einer vorbestimmten modellierten Anfangsdosis für jede Kohorte separat. In ähnlicher Weise werden die Kohorten 3 und 4 parallel aufgenommen, wobei modellierte Dosen für jede Kohorte verwendet werden, basierend auf Daten aus den Kohorten 1 und 2 und historischen Daten aus TBTC-Studien.

Stichprobengröße: Ungefähr 72 Teilnehmer sind erforderlich, um eine Mindestanzahl von 60 auswertbaren Teilnehmern sicherzustellen.

Die Teilnehmer werden in 4 Alterskohorten eingeschrieben:

Kohorte 1: ≥ 4 bis ≤ 12 Jahre Kohorte 2: ≥ 24 Monate bis < 4 Jahre Kohorte 3: ≥ 12 bis < 24 Monate Kohorte 4: 0 bis < 12 Monate

Es wird mindestens 12 Teilnehmer in den Kohorten 1 und 2 und jeweils 18 Teilnehmer in den Kohorten 3 und 4 geben, um angesichts der Bedeutung der Entwicklungspharmakologie in dieser jüngsten Altersgruppe 36 Teilnehmer in der Altersgruppe unter 2 Jahren zu ermöglichen ( Tabelle 1) und das Fehlen historischer Daten in dieser Altersgruppe. Die Kohorten 3 und 4 werden aufgenommen, sobald Woche 1 PK und Sicherheitsdaten in den Kohorten 1 und 2 verfügbar sind.

Insgesamt werden bis zu 18 HIV-infizierte Kinder aufgenommen, mit einem Ziel von insgesamt 12 HIV-infizierten Kindern. Angesichts der aktuellen internationalen Empfehlungen zur Anwendung von Efavirenz bei Kindern im internationalen Rahmen, in dem die Studie durchgeführt wird, wird erwartet, dass die meisten HIV-infizierten Kinder > 3 Jahre alt sein werden. Es wird jedoch erwartet, dass Integrase-Inhibitoren (z. Raltegravir) würde während des Studienzeitraums routinemäßiger verfügbar werden, sodass auch jüngere HIV-infizierte Kinder in die Studie aufgenommen werden könnten.

Population: HIV-infizierte und nicht infizierte Kinder im Alter von 0 bis 12 Jahren, die von einer Chemotherapie gegen LTBI profitieren könnten, um die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose zu verhindern, die eine enge kürzliche Exposition gegenüber einem bakteriologisch positiven arzneimittelempfindlichen Fall einer Lungentuberkulosequelle bei Erwachsenen dokumentiert haben oder die Beweise haben einer M. tuberculosis-Infektion. HIV-infizierte Kinder werden mindestens 12 Wochen vor der Einschreibung auf eine antiretrovirale Therapie eingestellt.

Seiten:

TBTC-Standort 33, Desmond Tutu TB Centre, Department of Paediatrics and Child Health, Stellenbosch University, Südafrika TBTC-Standort 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, Südafrika

Studiendauer: Kinderteilnehmer werden insgesamt 24 Wochen in der Studie sein, einschließlich einer 12-wöchigen Rifapentin- und Isoniazid-Dosierungsperiode, mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 12 Wochen. Der Gesamtstudienzeitraum beträgt ungefähr 18 Monate und die Gesamtstudiendauer ungefähr 36 Monate.

Beschreibung des Agenten oder der Intervention:

Die Teilnehmer erhalten einmal wöchentlich 12 Dosen von wasserdispergierbarem Rifapentin und Isoniazid; Die anfängliche Rifapentin-Dosis in jeder Alterskohorte wird basierend auf historischen Populationsmodellen bestimmt und angepasst, sobald Daten in pädiatrischen Kohorten in dieser Studie verfügbar werden. Die Kohorten 1 und 2 werden mit einer vorgewählten modellierten Dosis eröffnet. Die Dosisauswahl für die Kohorten 3 und 4 wird anhand von Daten aus den Kohorten 1 und 2 und historischen Daten modelliert. Die Dosen in Kohorten werden nach Bedarf auf der Grundlage von vorläufigen PK- und Sicherheitsanalysen angepasst. Isoniazid wird in Dosen von bis zu 25 mg/kg einmal wöchentlich in Kombination mit Pyridoxin (Vitamin B6) 25 mg/kg verabreicht.