Tuberculosis Clinical Trials Consortium Study 35

Design: Tuberculosis Trials Consortium Study 35 (TBTC S35) er et fase I/II, åbent, enkeltarmseksponeringskontrolleret dosisfindingsstudie med et adaptivt design. S35 vil evaluere farmakokinetikken (PK), sikkerheden og tolerabiliteten af ​​rifapentin givet i en ny fast dosiskombination én gang ugentligt i kombination med isoniazid i 12 uger, hos HIV-inficerede og HIV-ikke-inficerede børn i alderen 0-12 år, hvor LTBI behandling er indiceret. Undersøgelsen anvender en modificeret aldersdeeskaleringstilgang i betragtning af de omfattende farmakokinetiske og sikkerhedsdata, der allerede er tilgængelige hos børn over 2 år. Protokollen giver mulighed for parallel indskrivning af børn i kohorte 1 og 2, samtidigt ved at bruge en forudbestemt modelleret startdosis for hver kohorte, separat. Tilsvarende vil kohorter 3 og 4 blive tilmeldt parallelt ved at bruge modellerede doser for hver kohorte baseret på data fra kohorte 1 og 2 og historiske data fra TBTC-forsøg.

Prøvestørrelse: Der kræves ca. 72 deltagere for at sikre et minimumsantal på 60 evaluerbare deltagere.

Deltagerne vil blive tilmeldt 4 alderskohorter:

Kohorte 1: ≥ 4 til ≤ 12 år Kohorte 2: ≥ 24 måneder til < 4 år Kohorte 3: ≥ 12 til < 24 måneder Kohorte 4: 0 til <12 måneder

Der vil være mindst 12 deltagere hver i kohorter 1 og 2, og 18 deltagere hver i kohorter 3 og 4, for at give mulighed for 36 deltagere i aldersgruppen under 2 år i betragtning af vigtigheden af ​​udviklingsfarmakologi i denne yngste aldersgruppe ( Tabel 1) og manglen på historiske data i denne aldersgruppe. Kohorte 3 og 4 vil blive tilmeldt én gang i uge 1 PK, og sikkerhedsdata er tilgængelige i kohorter 1 og 2.

Op til 18 HIV-smittede børn i alt vil blive tilmeldt, med et mål på 12 HIV-smittede børn i alt. Det forventes, at de fleste HIV-inficerede børn vil være > 3 år gamle givet gældende internationale anbefalinger vedrørende brugen af ​​efavirenz til børn i internationale omgivelser, hvor undersøgelsen vil blive udført. Det forventes dog, at integraseinhibitorer (f.eks. raltegravir) ville blive mere rutinemæssigt tilgængeligt i løbet af undersøgelsesperioden, hvilket gør det muligt for yngre HIV-inficerede børn også at blive tilmeldt undersøgelse.

Befolkning: HIV-inficerede og ikke-inficerede børn i alderen 0-12 år, som kunne drage fordel af kemoterapi for LTBI for at forhindre udviklingen af ​​aktiv tuberkulose, som har dokumenteret tæt nylig eksponering for et bakteriologisk positivt lægemiddelfølsomt voksent lunge-TB-kildetilfælde, eller som har beviser af M. tuberculosis-infektion. HIV-inficerede børn vil blive etableret på antiretroviral behandling i mindst 12 uger før tilmelding.

Websteder:

TBTC Site 33, Desmond Tutu TB Centre, Department of Peediatrics and Child Health, Stellenbosch University, Sydafrika TBTC Site 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, Sydafrika

Undersøgelsesvarighed: Børnedeltagere vil være i studiet i i alt 24 uger, inklusive en 12-ugers rifapentin- og isoniazid-doseringsperiode, med en yderligere opfølgningsperiode på 12 uger. Den samlede studieoptjeningsperiode vil være cirka 18 måneder, og den samlede studievarighed vil være cirka 36 måneder.

Beskrivelse af agent eller intervention:

Deltagerne vil modtage 12 doser en gang om ugen af ​​vanddispergerbar rifapentin og isoniazid; den initiale rifapentindosis i hver alderskohorte vil blive bestemt baseret på historiske populationsmodeller og vil blive justeret, efterhånden som data bliver tilgængelige i pædiatriske kohorter i denne undersøgelse. Kohorte 1 og 2 vil åbne op med en forudvalgt modelleret dosis. Dosisudvælgelse for kohorter 3 og 4 vil blive modelleret ud fra data fra kohorter 1 og 2 og historiske data. Doser i kohorter vil blive justeret efter behov baseret på interim PK og sikkerhedsanalyser. Isoniazid vil blive givet i doser på op til 25 mg/kg, én gang om ugen, i kombination med pyridoxin (vitamin B6) 25 mg/kg.