Badanie konsorcjum ds. badań klinicznych gruźlicy 35

Projekt: Badanie Konsorcjum Prób Tuberculosis Trials 35 (TBTC S35) jest otwartym badaniem fazy I/II, jednoramiennym, kontrolowanym narażeniem, mającym na celu ustalenie dawki, z wykorzystaniem projektu adaptacyjnego. S35 oceni farmakokinetykę (PK), bezpieczeństwo i tolerancję ryfapentyny podawanej raz w tygodniu w nowej kombinacji ustalonych dawek, w skojarzeniu z izoniazydem przez 12 tygodni, u zakażonych i niezakażonych wirusem HIV dzieci w wieku 0-12 lat, u których LTBI wskazane jest leczenie. W badaniu zastosowano zmodyfikowaną metodę deeskalacji wiekowej, biorąc pod uwagę obszerne dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa, które są już dostępne u dzieci w wieku powyżej 2 lat. Protokół pozwala na równoległy zapis dzieci do kohort 1 i 2, jednocześnie, przy użyciu z góry określonej modelowanej dawki początkowej dla każdej kohorty, oddzielnie. Podobnie, kohorty 3 i 4 będą rejestrowane równolegle, przy użyciu modelowanych dawek dla każdej kohorty, w oparciu o dane z kohort 1 i 2 oraz dane historyczne z badań TBTC.

Wielkość próby: Około 72 uczestników będzie wymaganych, aby zapewnić minimalną liczbę 60 uczestników podlegających ocenie.

Uczestnicy będą zapisani w 4 kategoriach wiekowych:

Kohorta 1: ≥ 4 do ≤ 12 lat Kohorta 2: ≥ 24 miesiące do < 4 lat Kohorta 3: ≥ 12 do < 24 miesięcy Kohorta 4: 0 do < 12 miesięcy

W kohortach 1 i 2 będzie uczestniczyć co najmniej 12 uczestników, a w kohortach 3 i 4 po 18 uczestników, aby umożliwić udział 36 uczestników w grupie wiekowej poniżej 2 lat, biorąc pod uwagę znaczenie farmakologii rozwojowej w tej najmłodszej grupie wiekowej ( Tabela 1) oraz brak danych historycznych w tej grupie wiekowej. Kohorty 3 i 4 zostaną włączone po pierwszym tygodniu PK, a dane dotyczące bezpieczeństwa będą dostępne w kohortach 1 i 2.

W sumie zapisanych zostanie do 18 dzieci zakażonych wirusem HIV, a docelowo łącznie 12 dzieci zakażonych wirusem HIV. Oczekuje się, że większość dzieci zakażonych wirusem HIV będzie w wieku > 3 lat, biorąc pod uwagę aktualne międzynarodowe zalecenia dotyczące stosowania efawirenzu u dzieci w środowiskach międzynarodowych, w których prowadzone będzie badanie. Jednakże oczekuje się, że inhibitory integrazy (np. raltegrawir) stałyby się bardziej rutynowo dostępne w okresie badania, umożliwiając włączenie do badania również młodszych dzieci zakażonych wirusem HIV.

Populacja: zakażone wirusem HIV i niezakażone dzieci w wieku 0-12 lat, które mogłyby odnieść korzyść z chemioterapii LTBI w celu zapobieżenia rozwojowi czynnej gruźlicy, które udokumentowały niedawną bliską ekspozycję na bakteriologicznie pozytywny przypadek dorosłej gruźlicy płuc wrażliwej na leki lub które mają dowód zakażenia M. tuberculosis. Dzieci zakażone wirusem HIV zostaną objęte terapią antyretrowirusową przez co najmniej 12 tygodni przed włączeniem.

Witryny:

Ośrodek TBTC 33, Desmond Tutu TB Centre, Department of Pediatrics and Child Health, Uniwersytet Stellenbosch, Republika Południowej Afryki Ośrodek TBTC 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, Republika Południowej Afryki

Czas trwania badania: dzieci będą uczestniczyć w badaniu przez łącznie 24 tygodnie, w tym 12-tygodniowy okres podawania ryfapentyny i izoniazydu, z dodatkowym 12-tygodniowym okresem obserwacji. Całkowity okres naliczania studiów wyniesie około 18 miesięcy, a całkowity czas trwania studiów wyniesie około 36 miesięcy.

Opis agenta lub interwencji:

Uczestnicy otrzymają raz w tygodniu 12 dawek rozpuszczalnej w wodzie ryfapentyny i izoniazydu; początkowa dawka ryfapentyny w każdej kohorcie wiekowej zostanie określona na podstawie historycznych modeli populacyjnych i zostanie dostosowana w miarę udostępniania danych w kohortach pediatrycznych w tym badaniu. Kohorty 1 i 2 otworzą się z wcześniej wybraną modelowaną dawką. Wybór dawki dla kohort 3 i 4 będzie modelowany na podstawie danych pochodzących z kohort 1 i 2 oraz danych historycznych. Dawki w kohortach zostaną dostosowane zgodnie z wymaganiami na podstawie tymczasowych analiz PK i bezpieczeństwa. Izoniazyd będzie podawany w dawkach do 25 mg/kg, raz w tygodniu, w połączeniu z pirydoksyną (witamina B6) 25 mg/kg.