Tuberculosis Clinical Trials Consortium Studio 35

Design: Tuberculosis Trials Consortium Study 35 (TBTC S35) è uno studio di fase I/II, in aperto, a braccio singolo, per la determinazione della dose controllata dall'esposizione che utilizza un design adattivo. S35 valuterà la farmacocinetica (PK), la sicurezza e la tollerabilità della rifapentina somministrata in una nuova combinazione a dose fissa una volta alla settimana, in combinazione con isoniazide per 12 settimane, in bambini con infezione da HIV e non con HIV di età compresa tra 0 e 12 anni in cui LTBI il trattamento è indicato. Lo studio utilizza un approccio di riduzione dell'età modificato, dati gli ampi dati farmacocinetici e di sicurezza già disponibili nei bambini di età superiore ai 2 anni. Il protocollo consente l'iscrizione parallela dei bambini nelle coorti 1 e 2, contemporaneamente, utilizzando una dose iniziale modellata predeterminata per ciascuna coorte, separatamente. Allo stesso modo, le coorti 3 e 4 saranno arruolate in parallelo, utilizzando dosi modellate per ciascuna coorte, sulla base dei dati delle coorti 1 e 2 e dei dati storici degli studi TBTC.

Dimensione del campione: saranno necessari circa 72 partecipanti per garantire un numero minimo di 60 partecipanti valutabili.

I partecipanti saranno iscritti in 4 coorti di età:

Coorte 1: da ≥ 4 a ≤ 12 anni Coorte 2: da ≥ 24 mesi a < 4 anni Coorte 3: da ≥ 12 a < 24 mesi Coorte 4: da 0 a <12 mesi

Ci sarà un minimo di 12 partecipanti ciascuno nelle coorti 1 e 2 e 18 partecipanti ciascuno nelle coorti 3 e 4, per consentire 36 partecipanti nella fascia di età inferiore a 2 anni, data l'importanza della farmacologia dello sviluppo in questa fascia di età più giovane ( Tabella 1) e la mancanza di dati storici in questa fascia di età. Le coorti 3 e 4 saranno arruolate una volta alla settimana 1 PK e i dati sulla sicurezza sono disponibili nelle coorti 1 e 2.

Saranno arruolati complessivamente fino a 18 bambini con infezione da HIV, con un obiettivo complessivo di 12 bambini con infezione da HIV. Si prevede che la maggior parte dei bambini con infezione da HIV avrà un'età > 3 anni, date le attuali raccomandazioni internazionali sull'uso di efavirenz nei bambini in contesti internazionali, dove sarà condotto lo studio. Tuttavia, si prevede che gli inibitori dell'integrasi (ad es. raltegravir) diventerebbe più regolarmente disponibile durante il periodo di studio, consentendo anche ai bambini con infezione da HIV più giovani di essere arruolati nello studio.

Popolazione: bambini con e senza infezione da HIV di età compresa tra 0 e 12 anni che potrebbero trarre beneficio dalla chemioterapia per LTBI per prevenire lo sviluppo di tubercolosi attiva, che hanno documentato un'esposizione recente e ravvicinata a un caso di origine di tubercolosi polmonare adulta sensibile al farmaco batteriologicamente positivo o che hanno prove di infezione da M. tuberculosis. I bambini con infezione da HIV saranno sottoposti a terapia antiretrovirale per almeno 12 settimane prima dell'arruolamento.

Siti:

TBTC Site 33, Desmond Tutu TB Centre, Department of Pediatrics and Child Health, Stellenbosch University, South Africa TBTC Site 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, South Africa

Durata dello studio: i bambini partecipanti saranno in studio per un totale di 24 settimane, incluso un periodo di somministrazione di rifapentina e isoniazide di 12 settimane, con un ulteriore periodo di follow-up di 12 settimane. Il periodo complessivo di maturazione dello studio sarà di circa 18 mesi e la durata totale dello studio sarà di circa 36 mesi.

Descrizione dell'agente o dell'intervento:

I partecipanti riceveranno 12 dosi settimanali di rifapentina idrodisperdibile e isoniazide; la dose iniziale di rifapentina in ciascuna coorte di età sarà determinata sulla base di modelli di popolazione storica e sarà aggiustata man mano che i dati saranno disponibili nelle coorti pediatriche in questo studio. Le coorti 1 e 2 si apriranno con una dose modellata preselezionata. La selezione della dose per le coorti 3 e 4 sarà modellata dai dati che emergono dalle coorti 1 e 2 e dai dati storici. Le dosi nelle coorti saranno aggiustate come richiesto sulla base di analisi farmacocinetiche e di sicurezza ad interim. L'isoniazide verrà somministrato a dosi fino a 25 mg/kg, una volta alla settimana, in combinazione con piridossina (vitamina B6) 25 mg/kg.