Studie konsorcia klinických studií tuberkulózy 35

Design: Tuberculosis Trials Consortium Study 35 (TBTC S35) je fáze I/II, otevřená, jednoramenná, expozice řízená studie zjišťování dávek využívající adaptivní design. S35 vyhodnotí farmakokinetiku (PK), bezpečnost a snášenlivost rifapentinu podávaného v nové fixní kombinaci jednou týdně v kombinaci s isoniazidem po dobu 12 týdnů u HIV-infikovaných a HIV-neinfikovaných dětí ve věku 0-12 let, u kterých LTBI je indikována léčba. Studie využívá modifikovaný přístup k deeskalaci věku vzhledem k rozsáhlým farmakokinetickým a bezpečnostním údajům, které jsou již k dispozici u dětí starších 2 let. Protokol umožňuje paralelní zařazení dětí do kohort 1 a 2, současně, s použitím předem stanovené modelované počáteční dávky pro každou kohortu, zvlášť. Podobně budou paralelně zařazeny kohorty 3 a 4 s použitím modelovaných dávek pro každou kohortu na základě údajů z kohort 1 a 2 a historických údajů ze studií TBTC.

Velikost vzorku: K zajištění minimálního počtu 60 hodnotitelných účastníků bude zapotřebí přibližně 72 účastníků.

Účastníci budou zařazeni do 4 věkových kohort:

Skupina 1: ≥ 4 až ≤ 12 let Kohorta 2: ≥ 24 měsíců až < 4 roky Skupina 3: ≥ 12 až < 24 měsíců Kohorta 4: 0 až <12 měsíců

V kohortách 1 a 2 bude minimálně 12 účastníků a v kohortách 3 a 4 18 účastníků, aby bylo možné 36 účastníků ve věkové skupině do 2 let, vzhledem k důležitosti vývojové farmakologie v této nejmladší věkové skupině ( Tabulka 1) a nedostatek historických údajů v této věkové skupině. Kohorty 3 a 4 budou zařazeny jednou týdně 1 PK a údaje o bezpečnosti jsou dostupné v kohortách 1 a 2.

Celkem bude zapsáno až 18 dětí infikovaných virem HIV, přičemž cílem je celkově 12 dětí infikovaných virem HIV. Očekává se, že většina dětí infikovaných HIV bude ve věku > 3 roky s ohledem na současná mezinárodní doporučení týkající se použití efavirenzu u dětí v mezinárodních podmínkách, kde bude studie provedena. Nicméně se očekává, že inhibitory integrázy (např. raltegravir) by se stal rutinně dostupným během období studie, což by umožnilo zařadit do studie i mladší děti infikované HIV.

Populace: HIV infikované a neinfikované děti ve věku 0-12 let, které by mohly mít prospěch z chemoterapie pro LTBI k prevenci rozvoje aktivní tuberkulózy, které prokázaly blízkou nedávnou expozici bakteriologicky pozitivnímu případu zdroje plicní TBC citlivé na léky u dospělých nebo které mají důkaz infekce M. tuberculosis. Děti infikované HIV budou nasazeny na antiretrovirovou léčbu po dobu nejméně 12 týdnů před zařazením.

Weby:

Místo TBTC 33, Desmond Tutu centrum TB, Katedra pediatrie a dětského zdraví, Univerzita Stellenbosch, Jižní Afrika Místo TBTC 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, Jižní Afrika

Délka studie: Dětští účastníci budou ve studii celkem 24 týdnů, včetně 12týdenního období dávkování rifapentinu a isoniazidu, s dalším obdobím sledování 12 týdnů. Celková přírůstková doba studia bude přibližně 18 měsíců a celková délka studia bude přibližně 36 měsíců.

Popis agenta nebo zásahu:

Účastníci obdrží jednou týdně 12 dávek ve vodě dispergovatelného rifapentinu a isoniazidu; počáteční dávka rifapentinu v každé věkové kohortě bude stanovena na základě historických populačních modelů a bude upravena tak, jak budou dostupná data v pediatrických kohortách v této studii. Kohorty 1 a 2 se otevřou s předem vybranou modelovanou dávkou. Výběr dávek pro kohorty 3 a 4 bude modelován z dat pocházejících z kohort 1 a 2 a historických dat. Dávky v kohortách budou upraveny podle potřeby na základě průběžných farmakokinetických a bezpečnostních analýz. Isoniazid bude podáván v dávkách až 25 mg/kg jednou týdně v kombinaci s pyridoxinem (vitamín B6) 25 mg/kg.