Tuberculosis Clinical Trials Consortium Study 35

Opzet: Tuberculosis Trials Consortium Studie 35 (TBTC S35) is een fase I/II, open-label, eenarmige, blootstellingsgecontroleerde dosisbepalingsstudie met een adaptief ontwerp. S35 zal de farmacokinetiek (PK), veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van rifapentine eenmaal per week gegeven in een nieuwe vaste dosiscombinatie, in combinatie met isoniazide gedurende 12 weken, bij met hiv geïnfecteerde en niet met hiv geïnfecteerde kinderen van 0-12 jaar bij wie LTBI behandeling is geïndiceerd. De studie maakt gebruik van een aangepaste leeftijdsde-escalatiebenadering, gezien de uitgebreide PK- en veiligheidsgegevens die al beschikbaar zijn bij kinderen ouder dan 2 jaar. Het protocol maakt parallelle inschrijving van kinderen in cohorten 1 en 2 mogelijk, gelijktijdig, met behulp van een vooraf bepaalde gemodelleerde initiële dosis voor elk cohort, afzonderlijk. Evenzo zullen cohorten 3 en 4 parallel worden ingeschreven, met behulp van gemodelleerde doses voor elk cohort, gebaseerd op gegevens van cohorten 1 en 2 en historische gegevens van TBTC-onderzoeken.

Steekproefomvang: Er zijn ongeveer 72 deelnemers nodig om een ​​minimum aantal van 60 evalueerbare deelnemers te garanderen.

Deelnemers worden ingeschreven in 4 leeftijdscohorten:

Cohort 1: ≥ 4 tot ≤ 12 jaar Cohort 2: ≥ 24 maanden tot < 4 jaar Cohort 3: ≥ 12 tot < 24 maanden Cohort 4: 0 tot <12 maanden

Er zullen minimaal 12 deelnemers zijn in cohorten 1 en 2, en 18 deelnemers in cohorten 3 en 4, om 36 deelnemers in de leeftijdsgroep onder de 2 jaar mogelijk te maken, gezien het belang van ontwikkelingsfarmacologie in deze jongste leeftijdsgroep ( Tabel 1) en het ontbreken van historische gegevens in deze leeftijdsgroep. Cohort 3 en 4 zullen eenmaal week 1 PK worden ingeschreven en er zijn veiligheidsgegevens beschikbaar in cohort 1 en 2.

Er zullen in totaal maximaal 18 hiv-geïnfecteerde kinderen worden ingeschreven, met als doel in totaal 12 hiv-geïnfecteerde kinderen. Gezien de huidige internationale aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van efavirenz bij kinderen in internationale settings, waar het onderzoek zal worden uitgevoerd, zullen de meeste met HIV geïnfecteerde kinderen naar verwachting ouder dan 3 jaar zijn. Er wordt echter verwacht dat integraseremmers (bijv. raltegravir) tijdens de onderzoeksperiode meer routinematig beschikbaar zou komen, waardoor ook jongere met hiv geïnfecteerde kinderen in het onderzoek kunnen worden opgenomen.

Populatie: HIV-geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 0-12 jaar die baat zouden kunnen hebben bij chemotherapie voor LTBI om de ontwikkeling van actieve tuberculose te voorkomen, die een zeer recente blootstelling hebben gedocumenteerd aan een bacteriologisch positief geneesmiddelgevoelig geval van longtuberculose bij volwassenen, of die bewijs hebben van M. tuberculosis-infectie. HIV-geïnfecteerde kinderen krijgen antiretrovirale therapie gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan inschrijving.

Sites:

TBTC Site 33, Desmond Tutu TB Centre, Department of Paediatrics and Child Health, Stellenbosch University, Zuid-Afrika TBTC Site 34, Baragwaneth, Perinatal HIV Research Unit (PHRU), Wits Health Consortium, Soweto, Johannesburg, Zuid-Afrika

Studieduur: Kinderen die deelnemen aan de studie zullen in totaal 24 weken studeren, inclusief een rifapentine- en isoniazide-doseringsperiode van 12 weken, met een aanvullende follow-upperiode van 12 weken. De totale studieopbouwperiode zal ongeveer 18 maanden zijn en de totale studieduur zal ongeveer 36 maanden zijn.

Beschrijving van agent of interventie:

Deelnemers krijgen eenmaal per week 12 doses in water dispergeerbare rifapentine en isoniazide; de initiële rifapentinedosis in elk leeftijdscohort zal worden bepaald op basis van historische populatiemodellen en zal worden aangepast naarmate gegevens beschikbaar komen in pediatrische cohorten in dit onderzoek. Cohorten 1 en 2 gaan open met een vooraf geselecteerde gemodelleerde dosis. Dosisselectie voor cohorten 3 en 4 zal worden gemodelleerd op basis van gegevens die voortkomen uit cohorten 1 en 2 en historische gegevens. Doses in cohorten zullen naar behoefte worden aangepast op basis van tussentijdse PK- en veiligheidsanalyses. Isoniazide wordt eenmaal per week gegeven in doses tot 25 mg/kg, in combinatie met 25 mg/kg pyridoxine (vitamine B6).