Strategisk behandlingsreduksjon i svært tidlig leversykdom med 4 uker Sofosbuvir Plus Glecepravir-pibrentasvir (STRIVE-4)

Kapasiteten til å eliminere HCV gjennom oppskalering av hurtig direktevirkende antiviral (DAA) terapi vil bli forbedret ved kortere behandlingsvarighet i nøkkelpopulasjoner. "Neste generasjons" DAA-kur med glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg), en NS3/4a-proteasehemmer og NS5A-hemmer, gir nøkkelfunksjoner for potensiell forenklet behandling med kortere varighet hos personer med tidlig leversykdom (F0-2), inkludert pangenotypisk aktivitet, høy effekt og gunstig HCV RNA-kinetikk under behandling. Tilsetning av sofosbuvir (400 mg) kan gi ytterligere mulighet for kortere behandlingstid med et potent trippelklasse DAA-regime.

Behandling med forkortet varighet (4-6 uker) har blitt evaluert i kroniske HCV-populasjoner med flere DAA-regimer, med generelt ugunstige utfall (SVR <50 %) i 4 ukers varighet.8-11 I en studie blant en overveiende afroamerikansk befolkning med 4 ukers behandling med 3 eller 4 DAAs, med sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451 (proteasehemmer) og sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (ikke-nukleosid polymerasehemmer) ), var SVR bare 40 % (10/25) og 20 % (5/25) i henholdsvis 3 og 4 DAA-regimegruppene.10 I separate fase II-studier som inkluderte evaluering av 6 uker sofosbuvir (400 mg)/velpatasvir (100 mg)/voxilaprevir (100 mg) hos behandlingsnaive pasienter uten cirrhose, var SVR 88 % (29/33) blant pasienter med genotype 2, 3, 4, eller 6,12 93 % (14/15) hos pasienter med genotype 13,13 og og 71 % (24/34) hos pasienter med genotype 1.14 Ikke-publiserte data (levert av Gilead Sciences) fra sistnevnte studie viser en høyere SVR (88 %, 14/16) i underpopulasjonen av pasienter med F0-2. Hos pasienter med relativt tidlig leversykdom er virologisk svikt derfor uvanlig med 6 ukers behandling med sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Disse studiene antyder at en 6-ukers varighetsterapi, spesielt med et potent 3 DAA trippelklasseregime, kan være mulig for mange pasienter med kronisk HCV-infeksjon, men en 4-ukers varighet vil sannsynligvis kompromittere behandlingsresultatene. I en liten studie (n=16) blant yngre personer som injiserer medikamenter (PWID) med tidlig leversykdom (<50 år, F0-2) i Danmark ga imidlertid en 4-ukers kur med sofosbuvir/ledipasvir pluss ribavirin en pr. protokoll (PP)(n=13) SVR på 92 % (ett tilbakefall) med intensjon om å behandle (ITT) SVR på 75 %. I samme studie ble 16 PWID behandlet med samme regime pluss pegylert interferon med PP og ITT SVR på henholdsvis 100 % og 94 %. Ytterligere bevis for potensialet for ultrakortvarig DAA-terapi kommer fra en responsveiledet studie i Hong Kong. Pasienter med HCV genotype 1b ble behandlet med tre forskjellige trippelklasse DAA-regimer, inkludert sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir, eller sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, og de med en ultrarask virologisk respons (HCV IU RNA <5000 /ml på dag 2; 18/26) hadde behandlingsvarigheten forkortet til tre uker. SVR-raten var 100 % (18/18) i den tre ukers behandlede populasjonen.

Selv om effekten har vært suboptimal i de fleste studier av kortvarig DAA-behandling til dags dato, har fremveksten av klinisk signifikante resistensassosierte substitusjoner (RAS) ikke blitt sett, og gjenbehandling med samme regime i 12 uker har vært vellykket.8,9 FOURward-studien undersøkte sikkerheten og effekten av kortvarig behandling (4 eller 6 uker) med sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir hos pasienter med HCV genotype 1 og uten cirrhose. Selv om effekten var suboptimal (SVR12 43 %), hadde 44 % (n=7) blant de med virologisk tilbakefall (n=16) ingen nye RAS oppdaget ved svikt. I tillegg, hos de ni pasientene med behandlingsutløst NS5A RAS, var den kliniske betydningen usikker, da all emergent NS5A RAS ga lav-nanomolar resistens in vitro. Uavhengig av RAS-oppkomst, resulterte gjenbehandling av pasienter som opplevde virologisk tilbakefall med 12 uker sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir + ribavirin i SVR på 100 %. C-SWIFT evaluerte effekten og sikkerheten til sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir hos pasienter med HCV genotype 1 og uten cirrhose i fire og seks uker, med SVR12-rater på henholdsvis 32 % (10/31) og 87 % (26/30). .8 Alle pasienter med virologisk tilbakefall som fikk ny behandling med 12 uker med sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir + ribavirin oppnådde SVR12, til tross for at flertallet hadde NS5A og/eller NS3 RAS.

Kombinasjonen av sofosbuvir (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300mg/120mg) har ikke blitt evaluert som et trippelklasse-DAA-regime med forkortet varighet. Det har blitt evaluert som et 12 og 16 ukers regime i kombinasjon med ribavirin for behandling av tidligere virologisk svikt av glecaprevir-pibrentasvir (8 eller 12 ukers varighet før behandling), med svært høy effekt på 96 % (22/23) og god toleranse (Wyles D. et al. ILC 2018). Et regime som ikke inneholder ribavirin vil forventes å ha ytterligere økt tolerabilitet.