Strategisk behandlingsreduktion i meget tidlig leversygdom med 4 uger sofosbuvir plus glecepravir-pibrentasvir (STRIVE-4)

Kapaciteten til at eliminere HCV gennem opskalering af hurtig direktevirkende antiviral (DAA) terapi ville blive forbedret ved kortere varighed af terapi i nøglepopulationer. "Næste generation" DAA-regimen af ​​glecaprevir/pibrentasvir (300mg/120mg), en NS3/4a-proteasehæmmer og NS5A-hæmmer, giver nøglefunktioner for potentiel forenklet behandling med kortere varighed hos mennesker med tidlig leversygdom (F0-2), inklusive pangenotypisk aktivitet, høj effektivitet og gunstig HCV RNA-kinetik under behandling. Tilsætning af sofosbuvir (400 mg) kan give yderligere mulighed for kortvarig behandling med et potent triple klasse DAA-regime.

Behandling med forkortet varighed (4-6 uger) er blevet evalueret i kroniske HCV-populationer med adskillige DAA-regimer med generelt ugunstige resultater (SVR <50 %) i 4 ugers varighed.8-11 I en undersøgelse blandt en overvejende afroamerikansk befolkning af 4 ugers behandling af 3 eller 4 DAA'er med sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451 (proteasehæmmer) og sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (ikke-nukleosid polymerasehæmmer) ), var SVR kun 40 % (10/25) og 20 % (5/25) i henholdsvis 3 og 4 DAA regimegrupper.10 I separate fase II-studier, der omfattede evaluering af 6 ugers sofosbuvir (400 mg)/velpatasvir (100 mg)/voxilaprevir (100 mg) hos behandlingsnaive patienter uden cirrhose, var SVR 88 % (29/33) blandt patienter med genotype 2, 3, 4 eller 6,12 93 % (14/15) hos patienter med genotype 13,13 og og 71 % (24/34) hos patienter med genotype 1.14 Ikke-publicerede data (leveret af Gilead Sciences) fra sidstnævnte undersøgelse viser en højere SVR (88 %, 14/16) i subpopulationen af ​​patienter med F0-2. Hos patienter med relativt tidlig leversygdom er virologisk svigt således ualmindeligt ved 6-ugers behandling med sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Disse undersøgelser tyder på, at en 6-ugers varighedsterapi, især med en potent 3 DAA triple class regime, kan være mulig for mange patienter med kronisk HCV-infektion, men en 4-ugers varighed ville sandsynligvis kompromittere behandlingsresultater. Men i et mindre studie (n=16) blandt yngre mennesker, der injicerer medicin (PWID) med tidlig leversygdom (<50 år, F0-2) i Danmark, gav en 4-ugers kur med sofosbuvir/ledipasvir plus ribavirin en pr. protokol (PP)(n=13) SVR på 92 % (et tilbagefald) med intention om at behandle (ITT) SVR på 75 %. I samme undersøgelse blev 16 PWID behandlet med det samme regime plus pegyleret interferon med PP og ITT SVR på henholdsvis 100 % og 94 %. Yderligere beviser for potentialet ved ultrakortvarig DAA-terapi kommer fra en responsstyret undersøgelse i Hong Kong. Patienter med HCV genotype 1b blev behandlet med tre forskellige triple klasse DAA regimer, inklusive sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir eller sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, og dem med et ultrahurtigt virologisk respons (HCV IU RNA <5000 /ml på dag 2; 18/26) havde behandlingsvarighed forkortet til tre uger. SVR-raten var 100 % (18/18) i den tre-ugers behandlede population.

Mens effekten har været suboptimal i de fleste studier af kortvarig DAA-behandling til dato, er fremkomsten af ​​klinisk signifikante resistensassocierede substitutioner (RAS) ikke blevet set, og genbehandling med det samme regime i 12 uger har været vellykket.8,9 FOURward-studiet undersøgte sikkerheden og effekten af ​​kortvarig behandling (4 eller 6 uger) med sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir hos patienter med HCV genotype 1 og uden cirrhose.9 Selvom effekten var suboptimal (SVR12 43 %), havde 44 % (n=7) blandt dem med virologisk tilbagefald (n=16) ingen nye RAS påvist ved svigt. Endvidere var den kliniske betydning usikker hos de ni patienter med behandlingsudløst NS5A RAS, da al emergent NS5A RAS gav lav-nanomolær resistens in vitro. Uanset RAS-fremkomst resulterede genbehandling af patienter, der oplevede virologisk tilbagefald med 12 ugers sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir + ribavirin i SVR på 100 %. C-SWIFT evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir hos patienter med HCV genotype 1 og uden cirrhose i fire og seks uger med SVR12-rater på henholdsvis 32 % (10/31) og 87 % (26/30). .8 Alle patienter med virologisk tilbagefald, som fik genbehandling med 12 ugers sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir + ribavirin, opnåede SVR12, på trods af at flertallet havde NS5A og/eller NS3 RAS.

Kombinationen af ​​sofosbuvir (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) er ikke blevet evalueret som en tredobbelt klasse DAA-kur med forkortet varighed. Det er blevet evalueret som et 12- og 16-ugers regime i kombination med ribavirin til behandling af tidligere virologisk svigt af glecaprevir-pibrentasvir (8 eller 12 ugers varighed forud for behandling), med meget høj effekt på 96 % (22/23) og god tolerabilitet (Wyles D. et al. ILC 2018). Et ikke-ribavirinholdigt regime forventes at have yderligere øget tolerabilitet.