Reducción de tratamiento estratégico en enfermedad hepática muy temprana con 4 semanas de sofosbuvir más glecepravir-pibrentasvir (STRIVE-4)

La capacidad de eliminar el VHC a través del aumento rápido de la terapia antiviral de acción directa (AAD) se mejoraría con una terapia de duración más corta en poblaciones clave. El régimen de DAA de "próxima generación" de glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg), un inhibidor de la proteasa NS3/4a y un inhibidor de NS5A, proporciona características clave para una posible terapia de duración reducida simplificada en personas con enfermedad hepática temprana (F0-2), incluida la pangenotípica actividad, alta eficacia y cinética favorable del ARN del VHC durante el tratamiento. La adición de sofosbuvir (400 mg) puede proporcionar mayor viabilidad para una terapia de duración más corta con un régimen potente de DAA de triple clase.

La terapia de duración más corta (4-6 semanas) ha sido evaluada en poblaciones de VHC crónicas con varios regímenes de AAD, con resultados generalmente desfavorables (SVR<50%) durante 4 semanas de duración.8-11 En un estudio entre una población predominantemente afroamericana de una terapia de 4 semanas de duración de 3 o 4 AAD, con sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451 (inhibidor de la proteasa) y sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (inhibidor de la polimerasa no nucleósido ), la RVS fue solo del 40 % (10/25) y del 20 % (5/25) en los grupos de régimen de 3 y 4 AAD, respectivamente10. En estudios separados de fase II que incluyeron la evaluación de sofosbuvir (400 mg)/velpatasvir (100 mg)/voxilaprevir (100 mg) durante 6 semanas en pacientes sin cirrosis sin tratamiento previo, la RVS fue del 88 % (29/33) entre pacientes con genotipo 2, 3, 4, o 6,12 93 % (14/15) en pacientes con genotipo 13,13 y 71 % (24/34) en pacientes con genotipo 1.14 Los datos no publicados (proporcionados por Gilead Sciences) del último estudio demuestran una mayor RVS (88%, 14/16) en la subpoblación de pacientes con F0-2. Por lo tanto, en pacientes con enfermedad hepática relativamente temprana, la falla virológica es poco común con una terapia de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de 6 semanas de duración.

Estos estudios sugerirían que una terapia de 6 semanas de duración, particularmente con un régimen potente de triple clase de 3 DAA, puede ser factible para muchos pacientes con infección crónica por VHC, pero una duración de 4 semanas probablemente comprometería los resultados del tratamiento. Sin embargo, en un estudio pequeño (n=16) entre personas jóvenes que se inyectan drogas (PWID) con enfermedad hepática temprana (<50 años, F0-2) en Dinamarca, un régimen de 4 semanas de sofosbuvir/ledipasvir más ribavirina proporcionó una protocolo (PP)(n=13) RVS del 92 % (una recaída) con intención de tratar (ITT) RVS del 75 %. En el mismo estudio, 16 PWID fueron tratados con el mismo régimen más interferón pegilado con PP y RVS ITT del 100 % y el 94 %, respectivamente. La evidencia adicional del potencial de la terapia DAA de duración ultracorta proviene de un estudio guiado por la respuesta en Hong Kong. Los pacientes con VHC genotipo 1b fueron tratados con tres regímenes diferentes de AAD de triple clase, incluidos sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir o sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, y aquellos con una respuesta virológica ultrarrápida (ARN del VHC <500 UI /mL en el día 2; 18/26) se redujo la duración del tratamiento a tres semanas. La tasa de RVS fue del 100 % (18/18) en la población tratada durante tres semanas.

Si bien la eficacia ha sido subóptima en la mayoría de los estudios de terapia con DAA de corta duración hasta la fecha, no se ha observado la aparición de sustituciones asociadas a la resistencia (RAS) clínicamente significativas, y el retratamiento con el mismo régimen durante 12 semanas ha sido exitoso.8,9 El estudio FOURward examinó la seguridad y eficacia de la terapia de corta duración (4 o 6 semanas) con sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir en pacientes con VHC genotipo 1 y sin cirrosis9. Aunque la eficacia fue subóptima (SVR12 43 %), entre aquellos con recaída virológica (n = 16), el 44 % (n = 7) no tuvo RAS emergente detectada en el fracaso. Además, en los nueve pacientes con NS5A RAS emergente del tratamiento, la importancia clínica fue incierta, ya que todos los NS5A RAS emergentes confirieron una resistencia nanomolar baja in vitro. Independientemente de la aparición de RAS, el retratamiento de pacientes que experimentaron una recaída virológica con sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir + ribavirina durante 12 semanas resultó en una RVS del 100 %. C-SWIFT evaluó la eficacia y seguridad de sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir en pacientes con VHC genotipo 1 y sin cirrosis durante cuatro y seis semanas, con tasas de RVS12 del 32% (10/31) y 87% (26/30), respectivamente .8 Todos los pacientes con recaída virológica que recibieron retratamiento con 12 semanas de sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir + ribavirina alcanzaron RVS12, a pesar de que la mayoría presentaba NS5A y/o NS3 RAS.

La combinación de sofosbuvir (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) no se ha evaluado como un régimen de AAD de triple clase de duración reducida. Se ha evaluado como régimen de 12 y 16 semanas en combinación con ribavirina para el tratamiento del fracaso virológico previo de glecaprevir-pibrentasvir (terapia previa de 8 o 12 semanas de duración), con una eficacia muy alta del 96% (22/23) y buena tolerabilidad (Wyles D. et al. CIT 2018). Se esperaría que un régimen que no contenga ribavirina tenga una mayor tolerabilidad.