Stratégiai kezelés csökkentése nagyon korai májbetegség esetén 4 hetes Sofosbuvir Plus Glecepravir-pibrentasvir segítségével (STRIVE-4)

A HCV gyors, direkt hatású antivirális (DAA) terápia léptéknövelése révén történő eliminálására való képességet a kulcspopulációkban a rövidebb időtartamú terápia növelné. A glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg), egy NS3/4a proteáz inhibitor és NS5A gátló „következő generációs” DAA kezelési rendje kulcsfontosságú tulajdonságokat biztosít a lehetséges egyszerűsített, rövidített időtartamú terápia számára korai májbetegségben (F0-2), beleértve a pangenotipikus májbetegséget is. aktivitás, nagy hatékonyság és kedvező kezelés közbeni HCV RNS kinetika. A szofoszbuvir (400 mg) hozzáadása további megvalósíthatóságot biztosíthat a rövidített időtartamú terápia számára egy erős, hármas osztályú DAA-kezeléssel.

A rövidített időtartamú (4-6 hét) terápiát krónikus HCV-populációkban értékelték több DAA-sémával, általában kedvezőtlen eredménnyel (SVR<50%) 4 hetes időtartamon keresztül.8-11. Egy túlnyomórészt afro-amerikai populáción végzett vizsgálatban 4 hetes kezelésben 3 vagy 4 DAA-val, sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451 (proteáz inhibitor) és sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (nem nukleozid polimeráz inhibitor) ), az SVR csak 40% (10/25) és 20% (5/25) volt a 3, illetve 4 DAA-sémás csoportban.10 Különálló II. fázisú vizsgálatokban, amelyek 6 hetes szofoszbuvir (400 mg)/velpatasvir (100 mg)/voxilaprevir (100 mg) értékelését tartalmazták cirrhosisban nem részesült betegeknél, az SVR 88% (29/33) volt a 2-es, 3-as genotípusú betegek körében. 4, vagy 6,12 93% (14/15) a 13,13 genotípusú betegeknél és 71% (24/34) az 1.14 genotípusú betegeknél Az utóbbi vizsgálat nem publikált (a Gilead Sciences által szolgáltatott) adatai azt mutatják, magasabb SVR (88%, 14/16) az F0-2 betegek alpopulációjában. Így a viszonylag korai májbetegségben szenvedő betegeknél a virológiai elégtelenség nem gyakori a 6 hetes szofoszbuvir/velpatasvir/voxilaprevir terápia mellett.

Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy egy 6 hetes terápia, különösen egy erős, 3 DAA háromosztályú sémával, sok krónikus HCV-fertőzésben szenvedő beteg számára megvalósítható lehet, de a 4 hetes időtartam valószínűleg veszélyeztetné a kezelési eredményeket. Egy kis vizsgálatban (n=16) azonban Dániában korai májbetegségben (<50 év, F0-2) szenvedő, intravénás kábítószert (PWID) szenvedő fiatalok körében végzett 4 hetes szofoszbuvir/ledipasvir plusz ribavirin adagolási rendje megfelelő volt. protokoll (PP)(n=13) 92%-os SVR (egy relapszus) 75%-os kezelési szándékkal (ITT) SVR. Ugyanebben a vizsgálatban 16 PWID-t kezeltek ugyanazzal a sémával, plusz pegilált interferonnal PP-vel, illetve 94%-os ITT SVR-rel. Az ultrarövid időtartamú DAA-terápia lehetőségeire vonatkozó további bizonyítékok egy hongkongi, válaszvezérelt tanulmányból származnak. Az 1b genotípusú HCV-ben szenvedő betegeket három különböző hármas DAA-sémával kezelték, beleértve a sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir, vagy a sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, valamint azokat, akiknél ultragyors virológiai válasz (HCV IRNA <500) volt. /mL a 2. napon; 18/26) a kezelés időtartamát három hétre csökkentették. Az SVR arány 100% (18/18) volt a három hétig kezelt populációban.

Míg a hatékonyság a legtöbb rövid távú DAA-terápiával foglalkozó tanulmányban eddig szuboptimális volt, klinikailag szignifikáns rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók (RAS) megjelenését nem észlelték, és a 12 hetes, ugyanazzal a sémával végzett ismételt kezelés sikeres volt.8,9 A FOURward vizsgálat a rövid időtartamú (4 vagy 6 hetes) szofoszbuvir + daklataszvir/aszunaprevir/beklabuvir terápia biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta 1-es genotípusú HCV-vel és cirrhosis nélkül.9 Bár a hatékonyság szuboptimális volt (SVR12 43%), a virológiai relapszusban szenvedők (n=16) 44%-ánál (n=7) nem észleltek kialakuló RAS-t sikertelenségkor. Ezenkívül a kilenc, kezelés alatt álló NS5A RAS-ban szenvedő betegnél a klinikai jelentősége bizonytalan volt, mivel minden megjelenő NS5A RAS alacsony nanomoláris rezisztenciát eredményezett in vitro. A RAS megjelenésétől függetlenül a virológiai relapszuson átesett betegek 12 hetes sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir + ribavirin ismételt kezelése 100%-os SVR-t eredményezett. A C-SWIFT négy és hat hétig értékelte a sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir hatásosságát és biztonságosságát 1-es genotípusú HCV-vel és cirrhosis nélkül, 32%-os (10/31), illetve 87%-os (26/30) SVR12-aránnyal. .8 Minden virológiai relapszusban szenvedő beteg, aki 12 hetes szofoszbuvir + elbasvir/grazoprevir + ribavirin kezelésben részesült, SVR12-t ért el, annak ellenére, hogy a többségük NS5A és/vagy NS3 RAS volt.

A szofoszbuvir (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) kombinációját nem értékelték rövidített időtartamú, háromszoros DAA-osztályú kezelésként. 12 és 16 hetes kezelésként értékelték ribavirinnel kombinálva a korábbi glecaprevir-pibrentasvir virológiai kudarc kezelésére (8 vagy 12 hetes kezelés előtt), nagyon magas, 96%-os (22/23) hatékonysággal és jó tolerálhatóság (Wyles D. et al. ILC 2018). A nem ribavirint tartalmazó séma várhatóan tovább javítja a tolerálhatóságot.