Redução estratégica do tratamento na doença hepática muito precoce com 4 semanas de Sofosbuvir mais Glecepravir-pibrentasvir (STRIVE-4)

A capacidade de eliminar o HCV por meio da intensificação da terapia antiviral de ação direta (DAA) rápida seria aprimorada pela terapia de duração reduzida em populações-chave. O regime de DAA de "próxima geração" de glecaprevir/pibrentasvir (300mg/120mg), um inibidor de protease NS3/4a e inibidor de NS5A, fornece recursos importantes para potencial terapia simplificada de duração reduzida em pessoas com doença hepática precoce (F0-2), incluindo pangenotípica atividade, alta eficácia e cinética de RNA do VHC favorável durante o tratamento. A adição de sofosbuvir (400 mg) pode fornecer viabilidade adicional para terapia de duração reduzida com um regime potente de DAA de classe tripla.

A terapia de duração reduzida (4-6 semanas) foi avaliada em populações crônicas de HCV com vários regimes de DAA, com resultados geralmente desfavoráveis ​​(SVR <50%) por 4 semanas de duração.8-11 Em um estudo entre uma população predominantemente afro-americana de 4 semanas de terapia de 3 ou 4 DAAs, com sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451 (inibidor de protease) e sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (inibidor da polimerase não nucleosídeo ), SVR foi de apenas 40% (10/25) e 20% (5/25) nos grupos de regime de 3 e 4 DAA, respectivamente.10 Em estudos separados de fase II que incluíram a avaliação de 6 semanas de sofosbuvir (400 mg)/velpatasvir (100 mg)/voxilaprevir (100 mg) em pacientes sem tratamento prévio sem cirrose, a RVS foi de 88% (29/33) entre os pacientes com genótipo 2, 3, 4, ou 6,12 93% (14/15) em pacientes com genótipo 13,13 e 71% (24/34) em pacientes com genótipo 1.14 Dados não publicados (fornecidos pela Gilead Sciences) do último estudo demonstram uma maior RVS (88%, 14/16) na subpopulação de pacientes com F0-2. Assim, em pacientes com doença hepática relativamente precoce, a falha virológica é incomum com terapia de 6 semanas com sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Esses estudos sugerem que uma terapia de duração de 6 semanas, particularmente com um potente regime de classe tripla de 3 DAA, pode ser viável para muitos pacientes com infecção crônica por HCV, mas uma duração de 4 semanas provavelmente comprometeria os resultados do tratamento. No entanto, em um pequeno estudo (n=16) entre pessoas mais jovens que injetam drogas (PWID) com doença hepática precoce (<50 anos, F0-2) na Dinamarca, um regime de 4 semanas de sofosbuvir/ledipasvir mais ribavirina forneceu um protocolo (PP)(n=13) SVR de 92% (uma recaída) com intenção de tratar (ITT) SVR de 75%. No mesmo estudo, 16 PWID foram tratados com o mesmo esquema mais interferon peguilado com PP e ITT SVR de 100% e 94%, respectivamente. Mais evidências para o potencial da terapia DAA de duração ultracurta vêm de um estudo guiado por resposta em Hong Kong. Os pacientes com HCV genótipo 1b foram tratados com três regimes DAA de classe tripla diferentes, incluindo sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir ou sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, e aqueles com resposta virológica ultrarrápida (RNA do HCV <500 UI /mL no dia 2; 18/26) tiveram a duração do tratamento reduzida para três semanas. A taxa de RVS foi de 100% (18/18) na população tratada por três semanas.

Embora a eficácia tenha sido abaixo do ideal na maioria dos estudos de terapia com DAA de curta duração até o momento, não foi observado o surgimento de substituições associadas à resistência clinicamente significativas (RAS) e o retratamento com o mesmo regime por 12 semanas foi bem-sucedido.8,9 O estudo FOURward examinou a segurança e eficácia da terapia de curta duração (4 ou 6 semanas) com sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir em pacientes com HCV genótipo 1 e sem cirrose.9 Embora a eficácia tenha sido subótima (SVR12 43%), entre aqueles com recaída virológica (n=16), 44% (n=7) não tiveram RAS emergente detectado na falha. Além disso, nos nove pacientes com RAS NS5A emergente do tratamento, o significado clínico era incerto, pois todos os RAS NS5A emergentes conferiam baixa resistência nanomolar in vitro. Independentemente do surgimento de EAR, o retratamento de pacientes que apresentaram recaída virológica com 12 semanas de sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir + ribavirina resultou em RVS de 100%. C-SWIFT avaliou a eficácia e segurança de sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir em pacientes com genótipo 1 do VHC e sem cirrose por quatro e seis semanas, com taxas de RVS12 de 32% (10/31) e 87% (26/30), respectivamente .8 Todos os pacientes com recidiva virológica que receberam retratamento com 12 semanas de sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir + ribavirina alcançaram SVR12, apesar da maioria ter RAS NS5A e/ou NS3.

A combinação de sofosbuvir (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) não foi avaliada como um regime DAA de classe tripla de duração reduzida. Foi avaliado como um regime de 12 e 16 semanas em combinação com ribavirina para tratamento de falha virológica prévia de glecaprevir-pibrentasvir (8 ou 12 semanas de duração antes da terapia), com eficácia muito alta de 96% (22/23) e boa tolerabilidade (Wyles D. et al. ILC 2018). Espera-se que um regime não contendo ribavirina tenha tolerabilidade ainda maior.