Strategické snížení léčby u velmi časného onemocnění jater pomocí 4 týdnů Sofosbuvir Plus Glecepravir-pibrentasvir (STRIVE-4)

Schopnost eliminovat HCV prostřednictvím rychlého, přímo působícího antivirového (DAA) škálování terapie by byla zvýšena zkrácením trvání terapie v klíčových populacích. Režim „příští generace“ DAA glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg), inhibitor proteázy NS3/4a a inhibitor NS5A, poskytuje klíčové vlastnosti pro potenciální zjednodušenou zkrácenou léčbu u lidí s časným onemocněním jater (F0-2), včetně pangenotypických účinnost, vysoká účinnost a příznivá kinetika HCV RNA při léčbě. Přidání sofosbuviru (400 mg) může poskytnout další proveditelnost zkrácené léčby se silným režimem DAA s trojitou třídou.

Zkrácená terapie (4-6 týdnů) byla hodnocena u chronických HCV populací s několika režimy DAA s obecně nepříznivými výsledky (SVR < 50 %) po dobu 4 týdnů.8-11 Ve studii mezi převážně afroamerickou populací trvající 4 týdny terapie 3 nebo 4 DAA se sofosbuvirem/ledipasvirem/GS-9451 (inhibitor proteázy) a sofosbuvirem/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (nenukleosidový inhibitor polymerázy ), SVR byla pouze 40 % (10/25) a 20 % (5/25) ve skupinách s režimem 3 a 4 DAA. V samostatných studiích fáze II, které zahrnovaly hodnocení 6týdenního sofosbuviru (400 mg)/velpatasviru (100 mg)/voxilapreviru (100 mg) u dosud neléčených pacientů bez cirhózy, byla SVR 88 % (29/33) u pacientů s genotypem 2, 3, 4 nebo 6,12 93 % (14/15) u pacientů s genotypem 13, 13 a 71 % (24/34) u pacientů s genotypem 1.14 Nepublikovaná data (poskytnutá společností Gilead Sciences) z posledně jmenované studie prokazují vyšší SVR (88 %, 14/16) v subpopulaci pacientů s F0-2. U pacientů s relativně časným onemocněním jater je tedy virologické selhání při 6týdenní léčbě sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem neobvyklé.

Tyto studie by naznačovaly, že u mnoha pacientů s chronickou HCV infekcí může být proveditelná 6týdenní terapie, zejména se silným režimem 3 DAA trojité třídy, ale 4týdenní trvání by pravděpodobně ohrozilo výsledky léčby. Nicméně v malé studii (n=16) mezi mladšími lidmi, kteří injekčně užívají drogy (PWID) s časným onemocněním jater (<50 let, F0-2) v Dánsku, 4týdenní režim sofosbuvir/ledipasvir plus ribavirin poskytl protokol (PP)(n=13) SVR 92 % (jeden relaps) se záměrem léčit (ITT) SVR 75 %. Ve stejné studii bylo 16 PWID léčeno stejným režimem plus pegylovaný interferon s PP a ITT SVR 100 %, respektive 94 %. Další důkazy o potenciálu ultrakrátkodobé terapie DAA pocházejí ze studie v Hongkongu řízené odpovědí. Pacienti s HCV genotypem 1b byli léčeni třemi různými režimy DAA tří tříd, včetně sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir nebo sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, a pacienti s ultra rychlou virologickou odpovědí (HCV RNA < 500 IU /ml v den 2; 18/26) byla doba léčby zkrácena na tři týdny. Míra SVR byla 100 % (18/18) v populaci léčené tři týdny.

Zatímco účinnost byla dosud ve většině studií krátkodobé terapie DAA suboptimální, nebyl pozorován vznik klinicky významných substitucí spojených s rezistencí (RAS) a přeléčení stejným režimem po dobu 12 týdnů bylo úspěšné.8,9 Studie FOURward zkoumala bezpečnost a účinnost krátkodobé terapie (4 nebo 6 týdnů) sofosbuvirem + daklatasvirem/asunaprevirem/beclabuvirem u pacientů s HCV genotypem 1 a bez cirhózy.9 Ačkoli účinnost byla suboptimální (SVR12 43 %), mezi pacienty s virologickým relapsem (n=16) nemělo 44 % (n=7) při selhání detekovaný žádný emergentní RAS. Kromě toho u devíti pacientů s NS5A RAS vzniklým při léčbě byl klinický význam nejistý, protože všechny nově vzniklé NS5A RAS udělovaly in vitro nízkou nanomolární rezistenci. Bez ohledu na vznik RAS vedlo přeléčení pacientů, u kterých došlo k virologickému relapsu pomocí 12týdenního sofosbuviru + daklatasviru/asunapreviru/beclabuviru + ribavirinu k SVR 100 %. C-SWIFT hodnotil účinnost a bezpečnost sofosbuviru + elbasvir/grazopreviru u pacientů s HCV genotypem 1 a bez cirhózy po dobu čtyř a šesti týdnů, s mírou SVR12 32 % (10/31) a 87 % (26/30), v uvedeném pořadí. .8 Všichni pacienti s virologickým relapsem, kteří dostávali 12týdenní přeléčení sofosbuvirem + elbasvirem/grazoprevirem + ribavirinem, dosáhli SVR12, přestože většina z nich měla NS5A a/nebo NS3 RAS.

Kombinace sofosbuviru (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) nebyla hodnocena jako režim se zkráceným trváním trojité třídy DAA. Byl hodnocen jako 12 a 16týdenní režim v kombinaci s ribavirinem pro léčbu předchozího virologického selhání glecaprevir-pibrentasvir (8 nebo 12 týdnů trvání předchozí terapie), s velmi vysokou účinností 96 % (22/23) a dobrou snášenlivosti (Wyles D. et al. ILC 2018). Očekává se, že režim bez ribavirinu bude mít dále zvýšenou snášenlivost.