Strategiczna redukcja leczenia bardzo wczesnej choroby wątroby dzięki 4 tygodniom Sofosbuvir Plus Gleceprawir-pibrentaswir (STRIVE-4)

Zdolność do eliminacji HCV poprzez zwiększenie skali terapii szybko działającymi lekami przeciwwirusowymi (DAA) zostałaby zwiększona dzięki skróceniu czasu trwania terapii w kluczowych populacjach. Schemat DAA „nowej generacji” składający się z glekaprewiru/pibrentaswiru (300 mg/120 mg), inhibitora proteazy NS3/4a i inhibitora NS5A, zapewnia kluczowe cechy potencjalnego uproszczonego skróconego czasu trwania terapii u osób z wczesną chorobą wątroby (F0-2), w tym pangenotypową aktywność, wysoka skuteczność i korzystna kinetyka HCV RNA podczas leczenia. Dodanie sofosbuwiru (400 mg) może zapewnić dalszą wykonalność skróconej terapii z silnym trójklasowym schematem DAA.

Skróconą terapię (4-6 tygodni) oceniano w populacjach przewlekłych HCV za pomocą kilku schematów DAA, z ogólnie niekorzystnymi wynikami (SVR <50%) przez 4 tygodnie.8-11 W badaniu obejmującym głównie populację Afroamerykanów, trwającym 4 tygodnie leczenie 3 lub 4 DAA sofosbuwirem/ledipaswirem/GS-9451 (inhibitorem proteazy) i sofosbuwirem/ledipaswirem/GS-9451/GS-9669 (nienukleozydowym inhibitorem polimerazy ), SVR wynosił tylko 40% (10/25) i 20% (5/25) odpowiednio w grupach według schematu 3 i 4 DAA.10 W oddzielnych badaniach II fazy, które obejmowały ocenę 6 tygodni sofosbuwiru (400 mg)/welpataswiru (100 mg)/woksylaprewiru (100 mg) u wcześniej nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby, SVR wynosiła 88% (29/33) wśród pacjentów z genotypem 2, 3, 4 lub 6,12 93% (14/15) u pacjentów z genotypem 13,13 i 71% (24/34) u pacjentów z genotypem 1.14 Niepublikowane dane (dostarczone przez Gilead Sciences) z tego ostatniego badania wykazują wyższy SVR (88%, 14/16) w subpopulacji pacjentów z F0-2. Dlatego u pacjentów ze stosunkowo wczesną chorobą wątroby niepowodzenie wirusologiczne jest rzadkie w przypadku trwającej 6 tygodni terapii sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem.

Badania te sugerowałyby, że 6-tygodniowa terapia, szczególnie silnym trójklasowym schematem 3 DAA, może być wykonalna dla wielu pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV, ale 4-tygodniowa terapia prawdopodobnie pogorszyłaby wyniki leczenia. Jednak w małym badaniu (n=16) wśród młodszych osób przyjmujących narkotyki w formie iniekcji (PWID) z wczesną chorobą wątroby (<50 lat, F0-2) w Danii, 4-tygodniowy schemat leczenia sofosbuwirem/ledipaswirem i rybawiryną dostarczył protokół (PP)(n=13) SVR 92% (jeden nawrót) z zamiarem leczenia (ITT) SVR 75%. W tym samym badaniu 16 osób z PWID było leczonych tym samym schematem z pegylowanym interferonem, przy czym PP i ITT SVR wynosiły odpowiednio 100% i 94%. Dalsze dowody na potencjał ultrakrótkiej terapii DAA pochodzą z badania ukierunkowanego na odpowiedź w Hongkongu. Pacjenci z genotypem 1b HCV byli leczeni trzema różnymi trójklasowymi schematami DAA, w tym sofosbuwir/ledipaswir + asunaprewir, sofosbuwir + daklataswir + symeprewir lub sofosbuwir + daklataswir + asunaprewir, oraz pacjenci z ultraszybką odpowiedzią wirusologiczną (HCV RNA <500 j.m. /ml w dniu 2; 18/26) skrócono czas leczenia do trzech tygodni. Wskaźnik SVR wynosił 100% (18/18) w populacji leczonej przez trzy tygodnie.

Chociaż dotychczas skuteczność była suboptymalna w większości badań nad krótkotrwałą terapią DAA, nie zaobserwowano pojawienia się klinicznie istotnych substytucji związanych z opornością (RAS), a ponowne leczenie tym samym schematem przez 12 tygodni zakończyło się sukcesem.8,9 W badaniu FOURward oceniano bezpieczeństwo i skuteczność krótkotrwałej terapii (4 lub 6 tygodni) sofosbuwirem + daklataswirem/asunaprewirem/beklabuwirem u pacjentów z genotypem 1 HCV i bez marskości wątroby.9 Chociaż skuteczność była suboptymalna (SVR12 43%), wśród osób z nawrotem wirusologicznym (n=16), u 44% (n=7) nie wykryto wschodzącego RAS w momencie niepowodzenia. Ponadto u dziewięciu pacjentów z pojawiającym się w leczeniu NS5A RAS znaczenie kliniczne było niepewne, ponieważ wszystkie pojawiające się RAS NS5A nadawały niską nanomolową oporność in vitro. Niezależnie od wystąpienia RAS, ponowne leczenie pacjentów, u których wystąpił nawrót wirusologiczny, za pomocą sofosbuwiru + daklataswiru/asunaprewiru/beklabuwiru + rybawiryny przez 12 tygodni spowodowało SVR na poziomie 100%. C-SWIFT oceniał skuteczność i bezpieczeństwo sofosbuwiru + elbaswiru/grazoprewiru u pacjentów z genotypem 1 HCV i bez marskości wątroby przez cztery i sześć tygodni, z odsetkiem SVR12 wynoszącym odpowiednio 32% (10/31) i 87% (26/30) .8 Wszyscy pacjenci z nawrotem wirusologicznym, którzy zostali ponownie poddani leczeniu sofosbuwirem + elbaswirem/grazoprewirem + rybawiryną przez 12 tygodni, osiągnęli SVR12, mimo że większość z nich miała NS5A i (lub) NS3 RAS.

Połączenie sofosbuwiru (400 mg) + glekaprewir/pibrentaswir (300 mg/120 mg) nie zostało ocenione jako schemat trójklasowego DAA o skróconym czasie trwania. Został on oceniony jako 12- i 16-tygodniowy schemat leczenia w skojarzeniu z rybawiryną w leczeniu wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego glekaprewir-pibrentaswir (czas trwania wcześniejszej terapii 8 lub 12 tygodni), z bardzo wysoką skutecznością wynoszącą 96% (22/23) i dobrą tolerancja (Wyles D. i in. ILC 2018). Oczekuje się, że schemat niezawierający rybawiryny będzie miał jeszcze lepszą tolerancję.