Strategische Behandlungsreduktion bei sehr frühen Lebererkrankungen mit 4 Wochen Sofosbuvir plus Glecepravir-Pibrentasvir (STRIVE-4)

Die Kapazität zur Eliminierung von HCV durch eine rasche, direkt wirkende antivirale (DAA) Therapie im Maßstab 1:1 würde durch eine verkürzte Therapiedauer in Schlüsselpopulationen verbessert. Das DAA-Regime der „nächsten Generation“ von Glecaprevir/Pibrentasvir (300 mg/120 mg), einem NS3/4a-Proteasehemmer und NS5A-Hemmer, bietet Schlüsselmerkmale für eine mögliche vereinfachte Therapie mit verkürzter Dauer bei Menschen mit früher Lebererkrankung (F0-2), einschließlich pangenotypischer Aktivität, hohe Wirksamkeit und günstige HCV-RNA-Kinetik während der Behandlung. Die Zugabe von Sofosbuvir (400 mg) kann weitere Möglichkeiten für eine verkürzte Therapie mit einem potenten DAA-Dreifachklassen-Schema bieten.

Eine Therapie mit verkürzter Dauer (4-6 Wochen) wurde bei chronischen HCV-Populationen mit mehreren DAA-Schemata mit allgemein ungünstigen Ergebnissen (SVR < 50 %) über eine Dauer von 4 Wochen untersucht.8-11 In einer Studie an einer überwiegend afroamerikanischen Bevölkerung mit einer 4-wöchigen Therapie von 3 oder 4 DAAs mit Sofosbuvir/Ledipasvir/GS-9451 (Protease-Inhibitor) und Sofosbuvir/Ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (Nicht-Nukleosid-Polymerase-Inhibitor). ) betrug die SVR nur 40 % (10/25) bzw. 20 % (5/25) in der 3. bzw. 4. DAA-Behandlungsgruppe.10 In separaten Phase-II-Studien, die die Bewertung von 6 Wochen Sofosbuvir (400 mg)/Velpatasvir (100 mg)/Voxilaprevir (100 mg) bei nicht vorbehandelten Patienten ohne Zirrhose umfassten, betrug die SVR 88 % (29/33) bei Patienten mit Genotyp 2, 3, 4 oder 6,12 93 % (14/15) bei Patienten mit Genotyp 13,13 und 71 % (24/34) bei Patienten mit Genotyp 1.14 Nicht veröffentlichte Daten (bereitgestellt von Gilead Sciences) aus der letztgenannten Studie zeigen a höheres SVR (88 %, 14/16) in der Subpopulation von Patienten mit F0-2. Daher kommt es bei Patienten mit relativ früher Lebererkrankung bei einer 6-wöchigen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir-Therapie zu einem virologischen Versagen.

Diese Studien deuten darauf hin, dass eine 6-wöchige Therapie, insbesondere mit einem potenten 3-DAA-Triple-Klassen-Schema, für viele Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchführbar sein könnte, aber eine 4-wöchige Dauer würde wahrscheinlich die Behandlungsergebnisse beeinträchtigen. In einer kleinen Studie (n = 16) bei jüngeren Menschen, die Arzneimittel injizieren (PWID) mit früher Lebererkrankung (< 50 Jahre, F0-2) in Dänemark, lieferte jedoch eine 4-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir/Ledipasvir plus Ribavirin eine Per Protokoll (PP)(n=13) SVR von 92 % (ein Schub) mit Intention-to-treat (ITT) SVR von 75 %. In derselben Studie wurden 16 PWID mit demselben Regime plus pegyliertem Interferon mit PP- und ITT-SVR von 100 % bzw. 94 % behandelt. Weitere Belege für das Potenzial einer ultrakurzen DAA-Therapie stammen aus einer reaktionsorientierten Studie in Hongkong. Patienten mit HCV-Genotyp 1b wurden mit drei verschiedenen Triple-Class-DAA-Schemata behandelt, darunter Sofosbuvir/Ledipasvir + Asunaprevir, Sofosbuvir + Daclatasvir + Simeprevir oder Sofosbuvir + Daclatasvir + Asunaprevir, und Patienten mit einem ultraschnellen virologischen Ansprechen (HCV-RNA <500 IE /ml an Tag 2; 18/26) wurde die Behandlungsdauer auf drei Wochen verkürzt. Die SVR-Rate betrug 100 % (18/18) in der dreiwöchig behandelten Population.

Während die Wirksamkeit bisher in den meisten Studien zur kurzzeitigen DAA-Therapie suboptimal war, wurde das Auftreten von klinisch signifikanten Resistenz-assoziierten Substitutionen (RAS) nicht beobachtet, und eine erneute Behandlung mit demselben Regime für 12 Wochen war erfolgreich.8,9 Die FOURward-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kurzzeittherapie (4 oder 6 Wochen) mit Sofosbuvir + Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabuvir bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 und ohne Zirrhose.9 Obwohl die Wirksamkeit suboptimal war (SVR12 43 %), wurde bei 44 % (n = 7) der Patienten mit virologischem Rückfall (n = 16) bei Versagen kein RAS festgestellt. Darüber hinaus war bei den neun Patienten mit behandlungsbedingtem NS5A-RAS die klinische Signifikanz ungewiss, da alle neu auftretenden NS5A-RAS in vitro eine Resistenz im niedrigen Nanomolarbereich verliehen. Ungeachtet des Auftretens von RAS führte die erneute Behandlung von Patienten mit virologischem Rückfall mit 12 Wochen Sofosbuvir + Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabuvir + Ribavirin zu einer SVR von 100 %. C-SWIFT bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Sofosbuvir + Elbasvir/Grazoprevir bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 und ohne Zirrhose über vier und sechs Wochen mit SVR12-Raten von 32 % (10/31) bzw. 87 % (26/30). .8 Alle Patienten mit virologischem Rückfall, die eine erneute Behandlung mit 12 Wochen Sofosbuvir + Elbasvir/Grazoprevir + Ribavirin erhielten, erreichten SVR12, obwohl die Mehrheit NS5A- und/oder NS3-RAS aufwies.

Die Kombination von Sofosbuvir (400 mg) + Glecaprevir/Pibrentasvir (300 mg/120 mg) wurde nicht als Kurzzeit-DAA-Triple-Klassen-DAA-Schema bewertet. Es wurde als 12- und 16-wöchiges Regime in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung eines früheren virologischen Versagens von Glecaprevir-Pibrentasvir (8- oder 12-wöchige Dauer der vorherigen Therapie) mit einer sehr hohen Wirksamkeit von 96 % (22/23) und gut bewertet Verträglichkeit (Wyles D. et al. ILC 2018). Von einem Regime, das kein Ribavirin enthält, wäre eine weiter verbesserte Verträglichkeit zu erwarten.