Riduzione del trattamento strategico nella malattia epatica molto precoce con 4 settimane di sofosbuvir più glecepravir-pibrentasvir (STRIVE-4)

La capacità di eliminare l'HCV attraverso un rapido aumento della terapia antivirale ad azione diretta (DAA) sarebbe migliorata dalla terapia di durata ridotta nelle popolazioni chiave. Il regime DAA di "prossima generazione" di glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg), un inibitore della proteasi NS3/4a e un inibitore di NS5A, fornisce caratteristiche chiave per una potenziale terapia semplificata di durata abbreviata nelle persone con malattia epatica precoce (F0-2), inclusa la pangenotipia attività, elevata efficacia e cinetica favorevole dell'RNA dell'HCV durante il trattamento. L'aggiunta di sofosbuvir (400 mg) può fornire ulteriore fattibilità per una terapia di durata ridotta con un potente regime DAA a tripla classe.

La terapia di durata ridotta (4-6 settimane) è stata valutata in popolazioni croniche con HCV con diversi regimi DAA, con esiti generalmente sfavorevoli (SVR<50%) per durate di 4 settimane.8-11 In uno studio su una popolazione prevalentemente afroamericana di 4 settimane di terapia con 3 o 4 DAA, con sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451 (inibitore della proteasi) e sofosbuvir/ledipasvir/GS-9451/GS-9669 (inibitore non nucleosidico della polimerasi ), la SVR era solo del 40% (10/25) e del 20% (5/25) nei gruppi del regime 3 e 4 DAA, rispettivamente.10 In studi separati di fase II che includevano la valutazione di 6 settimane di sofosbuvir (400 mg)/velpatasvir (100 mg)/voxilaprevir (100 mg) in pazienti naïve al trattamento senza cirrosi, la SVR è stata dell'88% (29/33) tra i pazienti con genotipo 2, 3, 4, o 6,12 93% (14/15) in pazienti con genotipo 13,13 e e 71% (24/34) in pazienti con genotipo 1.14 I dati non pubblicati (forniti da Gilead Sciences) di quest'ultimo studio dimostrano un SVR più elevato (88%, 14/16) nella sottopopolazione di pazienti con F0-2. Pertanto, nei pazienti con malattia epatica relativamente precoce, il fallimento virologico è raro con la terapia con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir della durata di 6 settimane.

Questi studi suggerirebbero che una terapia della durata di 6 settimane, in particolare con un potente regime a tripla classe di 3 DAA, potrebbe essere fattibile per molti pazienti con infezione cronica da HCV, ma una durata di 4 settimane probabilmente comprometterebbe i risultati del trattamento. Tuttavia, in un piccolo studio (n=16) condotto in Danimarca tra giovani che si iniettano droghe (PWID) con malattia epatica precoce (<50 anni, F0-2), un regime di 4 settimane di sofosbuvir/ledipasvir più ribavirina ha fornito un protocollo (PP)(n=13) SVR del 92% (una ricaduta) con intenzione di trattare (ITT) SVR del 75%. Nello stesso studio 16 PWID sono state trattate con lo stesso regime più interferone pegilato con PP e ITT SVR rispettivamente del 100% e del 94%. Ulteriori prove del potenziale della terapia DAA di durata ultra breve provengono da uno studio guidato dalla risposta a Hong Kong. I pazienti con HCV di genotipo 1b sono stati trattati con tre diversi regimi DAA a tripla classe, tra cui sofosbuvir/ledipasvir + asunaprevir, sofosbuvir + daclatasvir + simeprevir o sofosbuvir + daclatasvir + asunaprevir, e quelli con una risposta virologica ultra rapida (HCV RNA <500 UI /mL al giorno 2; 18/26) la durata del trattamento è stata ridotta a tre settimane. Il tasso di SVR è stato del 100% (18/18) nella popolazione trattata per tre settimane.

Sebbene fino ad oggi l'efficacia non sia stata ottimale nella maggior parte degli studi sulla terapia con DAA di breve durata, non è stata osservata la comparsa di sostituzioni associate alla resistenza (RAS) clinicamente significative e il ritrattamento con lo stesso regime per 12 settimane ha avuto successo.8,9 Lo studio FOURward ha esaminato la sicurezza e l'efficacia della terapia di breve durata (4 o 6 settimane) con sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir in pazienti con HCV di genotipo 1 e senza cirrosi.9 Sebbene l'efficacia fosse subottimale (SVR12 43%), tra quelli con recidiva virologica (n=16), il 44% (n=7) non aveva RAS emergente rilevato al fallimento. Inoltre, nei nove pazienti con RAS NS5A emergente dal trattamento, il significato clinico era incerto, poiché tutti i RAS NS5A emergenti hanno conferito resistenza a basso nanomolare in vitro. Indipendentemente dall'insorgenza di RAS, il ritrattamento dei pazienti che hanno manifestato recidiva virologica con sofosbuvir + daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir + ribavirina per 12 settimane ha portato a una SVR del 100%. C-SWIFT ha valutato l'efficacia e la sicurezza di sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir in pazienti con genotipo HCV 1 e senza cirrosi per quattro e sei settimane, con tassi di SVR12 rispettivamente del 32% (10/31) e dell'87% (26/30) .8 Tutti i pazienti con recidiva virologica che hanno ricevuto un ritrattamento con 12 settimane di sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir + ribavirina hanno raggiunto SVR12, nonostante la maggioranza avesse NS5A e/o NS3 RAS.

La combinazione di sofosbuvir (400 mg) + glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) non è stata valutata come regime DAA a tripla classe di durata ridotta. È stato valutato come regime di 12 e 16 settimane in combinazione con ribavirina per il trattamento del precedente fallimento virologico di glecaprevir-pibrentasvir (durata della terapia precedente di 8 o 12 settimane), con efficacia molto elevata del 96% (22/23) e buona tollerabilità (Wyles D. et al. CIL 2018). Ci si aspetterebbe che un regime non contenente ribavirina abbia una tollerabilità ulteriormente migliorata.