Sikkerhets- og effektstudie av AB002 (E-WE-trombin) hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet på kronisk hemodialyse

Inklusjonskriterier:

1. End Stage Renal Disease (ESRD) opprettholdes på stabilt poliklinisk hemodialyseregime, ved bruk av etablert (> 3 måneder) og normalt fungerende, regelmessig flyt, uinfisert moden AV-fistel (eller AV-graft) og hud i samsvar med standard kroniske hemodialyse-tilgangsskader og hemodialyse stabilitet definert som Kt/V ≥ 1,2 innen 3 måneder før screening ved helsestasjon i > 3 måneder fra screening.
2. På hemodialyseregime minst 3 ganger per uke i minimum 3 timer per dialyseøkt, ved bruk av en komplikasjonsfri godt vedlikeholdt AV-fistel (eller AV-graft), forventet og planlegger å fortsette dette gjennom og i minst 3 måneder utover studien .
3. Er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke og godtar å overholde protokollkrav og studierelaterte prosedyrer.
4. Villig til å være begrenset til den kliniske forskningsenheten i løpet av studien, i stand til å overholde alle studierelaterte krav, og i stand til å overholde studierestriksjoner og besøksplaner.
5. Mann eller kvinne, mellom 18 og 80 år (inklusive) på tidspunktet for screening.
6. Kroppsmasseindeks (BMI) på ≥ 18 på tidspunktet for screening.
7. Ansett av prinsippforskeren (PI) for å være klinisk stabil med hensyn til underliggende ESRD, basert på den medisinske evalueringen som inkluderer medisinsk og kirurgisk historie, og en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert målinger av vitale tegn, elektrokardiogrammer (EKG), og klinisk laboratorium og koagulasjon testresultater ved screening. Gjentatte vurderinger er tillatt for alle laboratorie-, koagulasjons-, EKG- eller vitale tegnparametere som kreves for registrering.

8. Kvinnelige pasienter må være i ikke-fertil alder og må ha gjennomgått en av følgende steriliseringsprosedyrer minst 6 måneder før dosering:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral oophorektomi;

   eller være postmenopausal med amenoré i minst 1 år før dosering og follikkelstimulerende hormon (FSH) serumnivåer i samsvar med postmenopausal status i henhold til PI eller utpekt vurdering.

9. Mannlige pasienter må enten være sterile (vasektomi med en historie med negativt spermantall etter prosedyren); praktisere total avholdenhet fra samleie som den foretrukne livsstilen (periodisk avholdenhet er ikke akseptabelt); bruk en mannlig kondom med seksuell aktivitet; eller godta å bruke en prevensjonsmetode som etterforskeren anser som passende fra doseringstidspunktet til 90 dager etter administrering av studiemedikamentet. Mannlige pasienter må gå med på å ikke donere sæd i en periode på 90 dager etter administrering av studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

1. Dokumentert anamnese med akutt vasookklusiv trombotisk hendelse (akutt koronarsyndrom, slag eller forbigående iskemisk angrep, venøs tromboembolisk hendelse), eller vaskulær tilgangsfistel eller AV-transplantatsvikt de siste 3 månedene.
2. Med unntak av ufraksjonert heparin under HS som er tillatt frem til studieinnsjekking, samtidig eller tidligere bruk av antikoagulantia/platehemmere (f.eks. lavmolekylære hepariner, warfarin, apixaban, bivalirudin, ticagrelor, edoksaban, dabigatran, rivaroxaban, clopidogrel, prasugrel, tiklopidin, eptifibatid, tirofiban, dipyridamol, diklofenak og alle andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) som kan påvirke hemostase i 2 uker før innsjekking på dag -8 og gjennom hele studien.
3. Enhver klinisk signifikant (CS) samtidig sykdom eller tilstand (inkludert behandling for slike tilstander) som, etter PIs oppfatning, enten kan forstyrre studiemedikamentet, kompromittere tolkningen av studiedata eller utgjøre en uakseptabel risiko for pasienten.

4. Eventuelle andre CS-avvik i laboratorietestresultater ved screening eller dag

   • 8 innsjekk som etter PI-enes mening vil øke pasientens risiko for deltakelse, sette fullstendig deltakelse i studien i fare eller kompromittere tolkningen av studiedata.
5. Gravid (positiv graviditetstest) ved screening eller innsjekk på Dag -8. Hvis resultatene fra svangerskapstestene for humant koriongonadotropin (hCG) i serum er ubestemte, bør oppfølgingstesting utføres for å avgjøre kvalifisering. Alle kvinnelige pasienter vil ikke være gravide og vil ha en negativ graviditetstest ved screening og innsjekking på dag -8, med følgende unntak: kvinner som får dialyse med et ubestemt graviditetstestresultat eller vedvarende lavt hCG som resulterer i en falsk positiv graviditetstest kan inkluderes i studien etter PIs skjønn. Postmenopausale pasienter med et resultat utenfor postmenopausal området eller en ubestemt graviditetstest vil gjennomgå ytterligere testing med FSH for å bekrefte postmenopausal status før studieregistrering.
6. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en enhetsstudie innen 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før innsjekking på dag -8.
7. Akutt sykdom som av PI anses å være CS innen 2 uker etter innsjekking på dag 8.
8. Kirurgi i løpet av de siste 90 dagene før dosering som etter PI eller utpekt er klinisk relevant.

9. Har for tiden etablert underliggende arvelige eller ervervede symptomatiske blødningsforstyrrelser og/eller er i fare for overdreven blødning per PI-vurdering eller pågående aktiv blødning (f.eks. gastrointestinal, intrakraniell), bortsett fra mindre blødninger fra punkteringsstedet på AV-fistelen eller AV-transplantatet, som forventes å oppstå under dialyseprosedyren, med følgende verdier:

   • Blodplateantall < 100 000 celler/mm3 (hvis < 100 000 celler/mm3 men > 75 000 celler/mm3, med tillatelse fra PI og medisinsk monitor) ved screening eller innsjekking på dag -8.
   • INR > 1,4 ved screening eller innsjekking på dag -8
   • aPTT opptil 1,2 x øvre normalgrense (ULN) (hvis > 1,2 x ULN og opp til < 1,5 x ULN, med tillatelse fra PI og medisinsk monitor) ved screening eller innsjekking på dag -8
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 2 x ULN ved screening eller innsjekking på dag -8
   • Total bilirubin > 1,2 x ULN ved screening eller innsjekking på dag -8

   • Hemoglobinkonsentrasjon < 10 g/dL ved screening eller innsjekking på Dag

     • 8

10. Sittende blodtrykk < 90/40 mmHg ved screening og innsjekk på Dag

    • 8.

11. Eksklusjonskriterier for EKG ved screening og innsjekking på dag -8:

    Hjertefrekvens < 45 og > 110 bpm QTcF-intervall > 500 msek bpm = slag per minutt; msek = millisekunder; QTcF = QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel

    • Enhver signifikant arytmi eller ledningsavvik, (inkludert men ikke spesifikk for atrioventrikulær blokk [2. grad eller høyere], Wolff Parkinson White syndrom [med mindre kurativ radioablasjonsterapi]), som, etter PI og Medical Monitors oppfatning, kan forstyrre sikkerheten for den enkelte pasient.
    • Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi (> 2 påfølgende ventrikulære ektopiske slag med en hastighet på > 1,7/sekund).
12. Anamnese med en CS-allergi eller en kjent sensitivitet eller idiosynkratisk reaksjon på en hvilken som helst forbindelse som er kjent for å være tilstede i E-WE trombin, dets relaterte forbindelser, eller enhver forbindelse som er oppført som tilstede i studieformuleringen.
13. Overfølsomhet overfor ß-laktam/penicillinderivater.
14. Delta i anstrengende trening fra 72 timer før innsjekking på dag -8 og gjennom hele studien.
15. Positiv test for misbruk av rusmidler og/eller positiv alkoholtest ved screening eller sjekk inn på dag 8 hvis det ikke står for reseptbelagte medisiner. Pasienter med positiv test basert på foreskrevet medisin kan bli registrert.
16. Positiv test ved screening for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller humant immunsviktvirus (HIV). Hvis en pasient med ESRD har positive testresultater for hepatitt C-virus (HCV), men leverfunksjonstester ellers ikke er klinisk signifikante, kan pasienten inkluderes etter PIs skjønn.
17. Får annen blodrensebehandling enn HD.
18. Donasjon av blod eller betydelig blodtap innen 56 dager før dosering.
19. Plasmadonasjon innen 7 dager før dosering.
20. Tilstedeværelse av avanserte ondartede neoplasmer av ethvert organ eller system som produserer sykdom eller symptomer som har blitt behandlet innen 3 måneder med kjemoterapi eller bestråling av hele kroppen, eller benmargsstråling, og kan påvirke forventet levealder i de påfølgende 6 månedene.
21. Enhver annen grunn som vil gjøre pasienten uegnet for studieregistrering etter PIs skjønn.