Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af AB002 (E-WE Thrombin) hos patienter med nyresygdom i slutstadiet i kronisk hæmodialyse

Inklusionskriterier:

1. End Stage Renal Disease (ESRD) fastholdt på et stabilt ambulant hæmodialyseregime, ved brug af et etableret (> 3 måneder) og normalt fungerende, regelmæssigt flow, uinficeret moden AV-fistel (eller AV-transplantat) og hud i overensstemmelse med standard kroniske hæmodialyse-adgangsskader og hæmodialyse stabilitet defineret som Kt/V ≥ 1,2 inden for 3 måneder før screening på et sundhedscenter i > 3 måneder fra screening.
2. På hæmodialyseregimen mindst 3 gange om ugen i mindst 3 timer pr. dialysesession, ved brug af en komplikationsfri velholdt AV-fistel (eller AV-graft), forventes og planlægges at fortsætte dette gennem hele og i mindst 3 måneder efter undersøgelsen .
3. Er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkrav og undersøgelsesrelaterede procedurer.
4. Villig til at være begrænset til den kliniske forskningsenhed i undersøgelsens varighed, i stand til at overholde alle undersøgelsesrelaterede krav og i stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner og besøgsplaner.
5. Mand eller kvinde, mellem 18 og 80 år (inklusive) på screeningstidspunktet.
6. Body Mass Index (BMI) på ≥ 18 på screeningstidspunktet.
7. Anses af den principielle investigator (PI) for at være klinisk stabil med hensyn til underliggende ESRD, baseret på den medicinske evaluering, der inkluderer medicinsk og kirurgisk historie, og en komplet fysisk undersøgelse inklusive målinger af vitale tegn, elektrokardiogrammer (EKG'er) og klinisk laboratorium og koagulation testresultater ved screening. Gentagne vurderinger er tilladt for alle laboratorie-, koagulations-, EKG- eller vitale tegnparametre, der kræves for tilmelding.

8. Kvindelige patienter skal være i den fødedygtige alder og skal have gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før dosering:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral oophorektomi;

   eller være postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før dosering og follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveauer i overensstemmelse med postmenopausal status ifølge PI eller udpegets vurdering.

9. Mandlige patienter skal enten være sterile (vasektomi med en historie med et negativt sædtal efter proceduren); praktisere total afholdenhed fra samleje som den foretrukne livsstil (periodisk afholdenhed er ikke acceptabelt); brug et mandligt kondom med enhver seksuel aktivitet; eller acceptere at bruge en præventionsmetode, der anses for passende af investigator fra tidspunktet for dosering og indtil 90 dage efter indgivelse af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd i en periode på 90 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Dokumenteret anamnese med akut vasookklusiv trombotisk hændelse (akut koronarsyndrom, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, venøs tromboembolisk hændelse) eller vaskulær adgangsfistel eller AV-graftsvigt inden for de seneste 3 måneder.
2. Med undtagelse af ufraktioneret heparin under HD, som er tilladt indtil undersøgelsens check-in, samtidig eller tidligere brug af antikoagulantia/trombocythæmmende midler (f.eks. lavmolekylære hepariner, warfarin, apixaban, bivalirudin, ticagrelor, edoxaban, dabigatran, rivaroxaban, clopidogrel, prasugrel, ticlopidin, eptifibatid, tirofiban, dipyridamol, diclofenac og alle andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler), som kan påvirke hæmostasen i 2 uger før check-in på dag -8 og gennem hele undersøgelsen.
3. Enhver klinisk signifikant (CS) samtidig sygdom eller tilstand (herunder behandling af sådanne tilstande), som efter PI's mening enten kan interferere med undersøgelseslægemidlet, kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller udgøre en uacceptabel risiko for patienten.

4. Eventuelle andre CS-abnormiteter i laboratorietestresultater ved screening eller dag

   • 8 check-in, der efter PI'ens opfattelse ville øge patientens risiko for deltagelse, bringe fuldstændig deltagelse i undersøgelsen i fare eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
5. Gravid (positiv graviditetstest) ved screening eller check-in på Dag -8. Hvis resultaterne af graviditetstest for humant choriongonadotropin (hCG) i serum er ubestemmelige, bør der udføres opfølgende test for at bestemme egnetheden. Alle kvindelige patienter vil ikke være gravide og vil have en negativ graviditetstest ved screening og check-in på dag -8, med følgende undtagelse: kvinder, der modtager dialyse med et ubestemmeligt graviditetstestresultat eller vedvarende lavt hCG, hvilket resulterer i en falsk positiv graviditetstest kan indgå i undersøgelsen efter PI's skøn. Postmenopausale patienter med et resultat uden for det postmenopausale område eller en ubestemt graviditetstest vil gennemgå yderligere test med FSH for at bekræfte postmenopausal status før studieindskrivning.
6. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller deltagelse i en enhedsundersøgelse inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før check-in på dag -8.
7. Akut sygdom, der af PI anses for at være CS inden for 2 uger efter check-in på dag 8.
8. Operation inden for de seneste 90 dage før dosering, som efter PI'ers eller den udpegede vurdering er klinisk relevant.

9. Har i øjeblikket etableret underliggende arvelige eller erhvervede symptomatiske blødningsforstyrrelser og/eller er i risiko for overdreven blødning pr. PI-vurdering eller aktuel aktiv blødning (f.eks. gastrointestinal, intrakraniel), bortset fra mindre blødninger fra punkteringsstedet på AV-fistelen eller AV-transplantatet, som forventes at forekomme under dialyseproceduren med følgende værdier:

   • Blodpladeantal < 100.000 celler/mm3 (hvis < 100.000 celler/mm3 men > 75.000 celler/mm3, med tilladelse fra PI og medicinsk monitor) ved screening eller check-in på dag -8.
   • INR > 1,4 ved screening eller check-in på dag -8
   • aPTT op til 1,2 x øvre normalgrænse (ULN) (hvis > 1,2 x ULN og op til < 1,5 x ULN, med tilladelse fra PI og medicinsk monitor) ved screening eller check-in på dag -8
   • Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) > 2 x ULN ved screening eller check-in på dag -8
   • Total bilirubin > 1,2 x ULN ved screening eller check-in på dag -8

   • Hæmoglobinkoncentration < 10 g/dL ved screening eller check-in på dagen

     • 8

10. Siddende blodtryk < 90/40 mmHg ved screening og check-in på Dag

    • 8.

11. Eksklusionskriterier for EKG ved screening og check-in på dag -8:

    Hjertefrekvens < 45 og > 110 bpm QTcF-interval > 500 msek bpm = slag pr. minut; msek = millisekunder; QTcF = QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel

    • Enhver signifikant arytmi eller overledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for atrioventrikulær blokering [2. grad eller højere], Wolff Parkinson White syndrom [medmindre helbredende radioablationsterapi]), som efter PI og Medical Monitors mening kan interferere med sikkerheden for den enkelte patient.
    • Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (> 2 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag med en hastighed på > 1,7/sekund).
12. Anamnese med en CS-allergi eller en kendt følsomhed eller idiosynkratisk reaktion på enhver forbindelse, der vides at være til stede i E-WE-trombin, dets beslægtede forbindelser eller enhver forbindelse, der er anført som værende til stede i undersøgelsesformuleringen.
13. Overfølsomhed over for ß-lactam/penicillinderivater.
14. Deltag i anstrengende træning fra 72 timer før check-in på dag -8 og under hele undersøgelsen.
15. Positiv test for misbrugsstoffer og/eller positiv alkoholtest ved screening eller check-in på dag 8, hvis det ikke skyldes en receptpligtig medicin. Patienter med en positiv test baseret på en ordineret medicin kan tilmeldes.
16. Positiv test ved screening for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller humant immundefektvirus (HIV). Hvis en patient med ESRD har positive testresultater for hepatitis C-virus (HCV), men leverfunktionstests ellers ikke er klinisk signifikante, kan patienten inkluderes efter PI's skøn.
17. Modtager anden blodrensningsterapi end HD.
18. Donation af blod eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før dosering.
19. Plasmadonation inden for 7 dage før dosering.
20. Tilstedeværelse af fremskredne maligne neoplasmer af ethvert organ eller system, der producerer sygdom eller symptomer, der er blevet behandlet inden for 3 måneder med kemoterapi eller helkropsbestråling eller knoglemarvsbestråling, og kan påvirke den forventede levetid i de følgende 6 måneder.
21. Enhver anden grund, der ville gøre patienten uegnet til studietilmelding efter PI's skøn.