Estudio de seguridad y eficacia de AB002 (trombina E-WE) en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis crónica

Criterios de inclusión:

1. Enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) mantenida en un régimen de hemodiálisis ambulatorio estable, utilizando una fístula AV (o injerto AV) madura no infectada establecida (> 3 meses) y que funciona normalmente, flujo regular y piel consistente con lesiones de acceso de hemodiálisis crónicas estándar y hemodiálisis estabilidad definida como Kt/V ≥ 1,2 en los 3 meses previos a la selección en un centro de salud durante > 3 meses desde la selección.
2. En régimen de hemodiálisis al menos 3 veces por semana durante un mínimo de 3 horas por sesión de diálisis, utilizando una fístula AV (o injerto AV) bien mantenida y sin complicaciones, se espera y planea continuar así durante y durante al menos 3 meses después del estudio .
3. Es capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, proporciona un consentimiento informado por escrito firmado y presenciado y acepta cumplir con los requisitos del protocolo y los procedimientos relacionados con el estudio.
4. Dispuesto a ser confinado a la unidad de investigación clínica durante la duración del estudio, capaz de cumplir con todos los requisitos relacionados con el estudio y capaz de cumplir con las restricciones del estudio y los horarios de visitas.
5. Hombre o mujer, entre 18 y 80 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
6. Índice de masa corporal (IMC) de ≥ 18 en el momento de la selección.
7. Considerado por el investigador principal (PI) como clínicamente estable con respecto a la ESRD subyacente, según la evaluación médica que incluye antecedentes médicos y quirúrgicos, y un examen físico completo que incluye mediciones de signos vitales, electrocardiogramas (ECG) y laboratorio clínico y coagulación resultados de las pruebas en la selección. Se permiten evaluaciones repetidas para cualquier parámetro de laboratorio, coagulación, ECG o signos vitales requerido para la inscripción.

8. Las pacientes femeninas deben ser no fértiles y deben haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la dosificación:

   • esterilización histeroscópica;
   • ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   • histerectomía;
   • ooforectomía bilateral;

   o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la dosificación y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico según el PI o el juicio designado.

9. Los pacientes masculinos deben ser estériles (vasectomía con antecedentes de recuento de espermatozoides negativo después del procedimiento); practicar la abstinencia total de las relaciones sexuales como estilo de vida preferido (la abstinencia periódica no es aceptable); use un condón masculino con cualquier actividad sexual; o aceptar usar un método anticonceptivo que el investigador considere apropiado desde el momento de la dosificación hasta 90 días después de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante un período de 90 días después de la administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes documentados de evento trombótico vasooclusivo agudo (síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, evento tromboembólico venoso), o fístula de acceso vascular o falla del injerto AV en los últimos 3 meses.
2. Con la excepción de la heparina no fraccionada durante la HD que está permitida hasta el registro en el estudio, el uso concomitante o previo de agentes anticoagulantes/antiplaquetarios (p. ej., heparinas de bajo peso molecular, warfarina, apixabán, bivalirudina, ticagrelor, edoxabán, dabigatrán, rivaroxabán, prasugrel, ticlopidina, eptifibatida, tirofibán, dipiridamol, diclofenaco y todos los demás medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) que puedan afectar la hemostasia durante las 2 semanas previas al control el Día -8 y durante todo el estudio.
3. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (CS) (incluido el tratamiento de dichas afecciones) que, en opinión del PI, podría interferir con el fármaco del estudio, comprometer la interpretación de los datos del estudio o representar un riesgo inaceptable para el paciente.

4. Cualquier otra anomalía del SC en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección o el Día

   • 8 registros que, en opinión del IP, aumentarían el riesgo de participación del paciente, pondrían en peligro la participación completa en el estudio o comprometerían la interpretación de los datos del estudio.
5. Embarazada (prueba de embarazo positiva) en la selección o el registro el día -8. Si los resultados de la prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero son indeterminados, se deben realizar pruebas de seguimiento para determinar la elegibilidad. Todas las pacientes mujeres no estarán embarazadas y tendrán una prueba de embarazo negativa en la selección y el registro el día -8, con la siguiente excepción: mujeres que reciben diálisis con un resultado de prueba de embarazo indeterminado o hCG persistentemente baja que resulta en una prueba de embarazo positiva falsa pueden ser incluidos en el estudio a discreción del PI. Las pacientes posmenopáusicas con un resultado fuera del rango posmenopáusico o una prueba de embarazo indeterminada se someterán a pruebas adicionales con FSH para confirmar el estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.
6. Tratamiento con otro fármaco en investigación o participación en un estudio de dispositivo dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes del registro en el Día -8.
7. Enfermedad aguda que el PI considera CS dentro de las 2 semanas posteriores al registro el día 8.
8. Cirugía en los últimos 90 días antes de la dosificación que, en opinión del PI o la persona designada, sea clínicamente relevante.

9. Actualmente tiene trastornos hemorrágicos sintomáticos heredados o adquiridos subyacentes establecidos y/o está en riesgo de sangrado excesivo según el juicio de PI o sangrado activo actual (por ejemplo, gastrointestinal, intracraneal), además de un sangrado menor del sitio de punción en la fístula AV o el injerto AV, que se esperaría que ocurriera durante el procedimiento de diálisis, con los siguientes valores:

   • Recuento de plaquetas < 100 000 células/mm3 (si < 100 000 células/mm3 pero > 75 000 células/mm3, con permiso del PI y el monitor médico) en la selección o el control el día -8.
   • INR > 1,4 en la selección o el check-in el día -8
   • aPTT hasta 1,2 x límite superior de lo normal (ULN) (si > 1,2 x ULN y hasta < 1,5 x ULN, con permiso del PI y el monitor médico) en la selección o el control el día -8
   • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 x ULN en la selección o el registro el día -8
   • Bilirrubina total > 1,2 x LSN en la selección o el registro el día -8

   • Concentración de hemoglobina < 10 g/dl en la selección o el registro el día

     • 8

10. Presión arterial sentada < 90/40 mmHg en la selección y el registro el día

    • 8.

11. Criterios de exclusión para el ECG en la selección y el registro el día -8:

    Frecuencia cardíaca < 45 y > 110 lpm Intervalo QTcF > 500 mseg lpm = latidos por minuto; mseg = milisegundos; QTcF = Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia

    • Cualquier arritmia significativa o anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, el bloqueo auriculoventricular [de segundo grado o superior], el síndrome de Wolff Parkinson White [a menos que la terapia de radioablación curativa]), que, en opinión del PI y Medical Monitor, podría interferir con la seguridad para el paciente individual.
    • Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (> 2 latidos ectópicos ventriculares consecutivos a una frecuencia de > 1,7/segundo).
12. Antecedentes de una alergia a CS o una sensibilidad conocida o reacción idiosincrásica a cualquier compuesto que se sepa que está presente en la trombina E-WE, sus compuestos relacionados o cualquier compuesto que figure como presente en la formulación del estudio.
13. Hipersensibilidad a los ß-lactámicos/derivados de la penicilina.
14. Participe en ejercicios extenuantes desde las 72 horas previas al registro el día 8 y durante todo el estudio.
15. Prueba positiva de drogas de abuso y/o prueba positiva de alcohol en la selección o registro el día 8 si no se justifica con un medicamento recetado. Se pueden inscribir pacientes con una prueba positiva basada en un medicamento recetado.
16. Prueba positiva en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Si un paciente con ESRD tiene resultados positivos en las pruebas para el virus de la hepatitis C (HCV), pero las pruebas de función hepática no son clínicamente significativas, el paciente puede ser incluido a discreción del PI.
17. Recibir terapia de purificación de sangre distinta de HD.
18. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.
19. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la dosificación.
20. Presencia de neoplasias malignas avanzadas de cualquier órgano o sistema que produzcan enfermedad o síntomas que hayan sido tratados dentro de los 3 meses con quimioterapia o irradiación de todo el cuerpo, o irradiación de la médula ósea, y que puedan afectar la expectativa de vida en los siguientes 6 meses.
21. Cualquier otro motivo que haga que el paciente no sea apto para la inscripción en el estudio a discreción del PI.